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骨髓增生异常综合征：贫血的优化治疗——盘点低危MDS治疗选择（一）

2021年10月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓增生异常综合征(MDS)是以骨髓功能衰竭为临床特征的一系列克隆性干细胞疾病。由此导致的全血细胞减少是MDS患者死亡和生活质量下降的主要原因。在低风险MDS(LR-MDS)患者中，贫血是最常见的血细胞减少，通常使用红细胞生成素(ESA)作为一线治疗。那些对ESA难治的患者生存率很低。现有的治疗选择，如来那度胺、低甲基化药物和免疫抑制治疗可以在特定的患者亚组中获得一些血液学缓解，然而持久缓解有限，这些药物却有可能带来显著的不良反应。长期输血有助于缓解贫血症状，但仍存在与输血和铁超负荷相关的风险。Luspatercept最近被批准用于ESA难治的环形铁粒幼红细胞LR-MDS，发现其输血非依赖性改善，且耐受性良好。虽然贫血是最常见的血细胞减少，但血小板减少和中性粒细胞减少的管理也极具挑战性，这些血细胞减少与贫血同时发生可能决定治疗的策略。在这篇文章中，研究者们回顾了LR-MDS，讨论了当前治疗方案的最佳使用，尤其是贫血的优化治疗。在下一篇文章中，研究者们将探索LR-MDS新的治疗方案。

LR-MDS封面_20211028095016.jpg

在过去的20年中，对于MDS患者的诊治，首先是依据国际预后积分系统（IPSS）和IPSS-R进行预后风险分级。一般来说，MDS分为低危和高危，在治疗选择时首先考虑危险分级，然后根据合并症、年龄和是否适合移植等综合判断。然而，随着时间的推移和MDS预后评分的细化，发现之前的评分系统与患者病情发展的实际情况不符。已在不同的研究中看到不同的预测系统之间进行对比，IPSS和IPSS-R对于总生存（OS）率的预测效能较低，需要在预测系统中整合临床变量（如极严重的血细胞减少）和生物学特性（如细胞突变）。那么，对MDS的治疗，我们目前走到哪了？在治疗方面，LR-MDS选择的余地更大，因此本文对LR-MDS的治疗方法进行回顾与展望。

贫血

红细胞生成素（ESA）

贫血通常是LR-MDS中最常见的血细胞减少。低输血需求和血清促红细胞生成素水平 < 500可以预测对红细胞生成素 (ESA)，如重组促红细胞生成素(EPO)或达依泊汀(DAR)产生充分反应的概率。12项LR-MDS的临床研究显示，缓解率为40-60%，生活质量改善。在LR-MDS患者中进行的EPO-α与安慰剂的随机对照试验中，通过国际工作组(IWG)标准评价红系反应。结果发现，接受EPO-α治疗的患者缓解率为31.8%，而安慰剂组为4.4%。然而，独立审查委员会根据改良的IWG2006标准审查了设盲数据，EPO-α组的红细胞反应为45.9%，安慰剂组的红细胞反应持续为4.4%。

关于ESA尚未达成共识，然而，大多数研究中ESA缓解的中位持续时间为15-18个月。在一项II期研究中，评价了DAR联合或不联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的疗效与安全性。DAR每2周给药一次，持续12周，无应答者在12周时给予G-CSF。根据IWG标准，12个月和24个月时的红细胞缓解率分别为48%和56%。在无应答者中，加用G-CSF显示这些患者中22%有红系反应。同样，另一项II期研究评价了无应答者在DAR基础上加用G-CSF，显示缓解率为47%，主要见于难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)。另外20项回顾性研究显示，ESA + G-CSF安全有效，不增加进展为AML的比率。在那些对单独ESA失去反应或从未有反应的患者中，加用G-CSF可能能够唤起反应。

【如何治疗】

研究者的方法是考虑将ESA作为LR-MDS贫血管理的第一步，在内源性血清EPO水平 < 500或非严重红细胞输血依赖的患者中，以40000-60000U依泊汀剂量当量治疗8-12周。如果观察到反应，研究者将持续至血液学完全缓解。如果无反应，加用G-CSF是安全的，可能会唤起反应。

Lenalidomide （来那度胺）

2005年，一项I期临床试验评价了来那度胺在难治性贫血、输血依赖和ESA耐药的LR-MDS患者中的疗效和安全性。在这些患者中，56%有血液学缓解，63%达到输血非依赖性。在55%的患者中观察到细胞遗传学缓解。在75%的5q31.1长臂缺失患者中观察到完全细胞遗传学缓解，在该组中也观察到更快的至缓解时间。此外，一项II期试验MDS-003评价了伴有del(5q)的输血依赖性LR-MDS患者。结果显示，使用来那度胺时，67%的患者实现了输血非依赖性， 45%显示完全细胞遗传学缓解。MDS-004试验是一项随机、设盲、安慰剂对照III期研究，旨在进一步评估MDS-003试验的结果。治疗组给予来那度胺剂量5 mg或10 mg。与安慰剂组相比，来那度胺组（5 mg和10 mg）的输血非依赖性分别为56.1%和42.6% vs. 5.9%。来那度胺10 mg组与5 mg组的细胞遗传学缓解率分别为50%和25% vs. 0%。在两个来那度胺组中也观察到向AML进展和死亡的风险降低。虽然大多数del(5q)患者对来那度胺有反应，但约50%在治疗的2-3年内逐渐失去反应或疾病进展。有研究在来那度胺单药治疗缓解不佳和ESA难治的LR-MDS患者中评价了来那度胺联合ESA的疗效与安全性。联合治疗时，红细胞缓解率为26%，22%实现了输血非依赖性。一项更大规模的III期验证性试验，对ESA无反应或输血依赖血清EPO(sEPO)> 500的LR-MDS、非del5(q)患者随机分配至来那度胺组或来那度胺联合EPO治疗组。联合治疗组的红系缓解率明显优于来那度胺单药治疗组，分别为28.3% vs.11.5%。此外，联合治疗组缓解时间更为持久，中位持续时间为23.8个月 vs.13个月。这表明来那度胺可恢复对难治患者对ESA的敏感性。

【如何治疗】

研究者的方法是，如果对ESA低应答/无应答，则考虑对del5(q)LR-MDS患者每日10 mg来那度胺治疗。超过三分之二的患者将需要在第一个月中断给药3-4周，随后在血细胞计数恢复至基线的70%后将剂量降低至每日5 mg；血细胞减少可预测缓解。胃肠道毒性、皮疹和肌肉痉挛是常见的副作用。在非del5(q)LR-MDS中，研究者限制来那度胺联合或不联合ESA用于血小板 > 100、中性粒细胞绝对计数(ANC)> 1000且既往未使用低甲基化药物(HMA)的单纯贫血患者。与del5(q)相比，非del5(q)LR-MDS的血细胞减少不太严重，且不能预测缓解。

低甲基化药物（HMA）

2002年，CALGB报告了一项III期临床试验，显示HMA改善了LR-MDS生存期，降低了疾病向白血病转化，并改善了生活质量。ESA和来那度胺治疗失败后，LR-MDS患者可使用HMA。使用HMA使30-40%的患者出现血液学缓解。进一步的研究调查了阿扎胞苷75 mg/m²或地西他滨20 mg/m²在28天为一周期的方案内给药3天，在18%的患者中观察到血液学改善，在25%的患者中观察到输血非依赖性。与阿扎胞苷相比，地西他滨确实显示出更高的总缓解率、输血非依赖性和细胞遗传学缓解。在LR-MDS患者中，HMA治疗失败后患者的结局较差。一项研究评价了290例HMA治疗失败患者，发现中位无转化生存期为15个月，总生存期为17个月。一些研究评价了在HMA中添加ESA，但未显示显著改善，且由于疗效有限而毒性可能增加，不建议联合用药。

【如何治疗】

研究者的方法是在ESA/来那度胺治疗失败后的LR-MDS患者或伴随严重血小板减少或中性粒细胞减少的患者中考虑3-5天的HMA方案。该方案因仅在20%接受治疗的患者中观察到中性粒细胞缓解，所以LR-MDS患者在进行HMA治疗前先考虑临床试验是合理的选择。

免疫抑制剂

MDS的疾病特异性机制为无效骨髓造血、骨髓凋亡和潜在的自身免疫性T细胞介导的细胞死亡。免疫抑制治疗(IST)已被研究用于靶向自身免疫性T细胞介导的MDS发病机制。最初的前瞻性研究在未经选择的MDS患者中评价了抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。34-50%的患者可见缓解。另一项III期研究调查了在所有MDS亚型中，与最佳支持治疗相比，在ATG基础上加用环孢素(CSA)的疗效，研究发现IST的血液学缓解高于支持治疗，但无转化生存期和总生存期不受影响。因此免疫抑制治疗并不是治疗LR-MDS的常规选择。它的毒性对老年患者产生影响，需要住院治疗，所以没有推广使用。

【如何治疗】

研究者的方法是在疾病早期考虑LR-MDS患者使用ATG/CSA，如果患者年轻，对ESA无反应或反应机会低，无高危体细胞突变，无SF3B1突变。根据研究者的经验，骨髓细胞结构不能预测缓解，IST可以为三系血细胞减少患者提供一种选择。

对LR-MDS贫血的管理，总结为下图（图1）：

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图1 LR-MDS贫血的管理（2020）

小结

以上内容，主要讨论了LR-MDS当前治疗方案的最佳使用，着重于针对贫血的治疗。在下一篇文章中，研究者们将更多地去梳理LR-MDS针对血小板减少、铁过载的治疗，以及LR-MDS中的新药。敬请期待。

参考文献

Virginia O. Volpe, Rami S. Komrokji. Treatment options for lower-risk myelodysplastic syndromes. Where are we now? Ther Adv Hematol 2021, Vol. 12: 1–10.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2022年01月06日

石常庆

沛县人民医院 | 肿瘤科

研究发现IST的血液学缓解高于支持治疗，但无转化生存期和总生存期不受影响