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2021 ESMO | 林榕波教授点评靶向CLDN 18.2 CAR-T细胞治疗消化系统癌症的临床结果

2021年10月23日

来源：肿瘤资讯

2021年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，北京大学肿瘤医院齐长松教授以口头报告的形式公布了该团队靶向CLDN 18.2 CAR-T细胞治疗消化系统癌症的I期临床研究结果。由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021 ESMO年会精彩继续！福建省肿瘤医院林榕波教授团队继续深度点评与解析ESMO会议中的重磅研究进展。本期林榕波教授就这一靶向CLDN 18.2 CAR-T细胞疗法进行剖析。

研究介绍

赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

背景

治疗实体瘤的疗效仍然有限。CLDN 18.2 是在消化系统的各种癌症类型中高度表达的有希望的靶标。CT041 是一种抗CLDN18.2 CAR-T 细胞疗法，在临床前研究和研究者发起的研究（CT041-CG4003 NCT03159819）中显示出有希望的抗肿瘤活性。这项新启动的 I 期研究旨在评估采用改良制造工艺生产的 CT041 的安全性和有效性。

方法

CLDN 18.2+消化系统癌症患者在预处理化疗后接受剂量为2.5×10⁸、3.75×10⁸或5×10⁸CAR-T细胞的CT041。目的是评估 CT041 的安全性、有效性和细胞因子特征（图1）。

图1 研究设计

结果

截至2021年4月8日，共有37例消化系统癌患者接受CT041输注，其中胃癌（GC）28例，胰腺导管腺癌（PDAC）5例，其他类型癌症4例，至少完成12例最后一个受试者第一次输注后的数周随访。分别在28、6 和3例患者中使用了 2.5×10⁸、3.75×10⁸ 和 5×10⁸的细胞剂量。中位随访 7.6 个月（95%CI，5.6~8.6），所有患者均出现≥G3血液学毒性，而未观察到剂量限制性毒性（DLT）。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征、治疗相关死亡和≥G3细胞因子释放综合征。

图2 安全性数据

所有患者和 GC 患者的总体 ORR 分别为 48.6%（95%CI，31.9%~65.6%）（图3）和 57.1%（95%CI，37.2~75.5）。

图3 所有患者的ORR

在2.5×10⁸的剂量水平下，18 例GC患者在先前至少 2 线治疗方案中失败，包括 44% (8/18) 暴露于抗 PD-(L)1 抗体，总 ORR、中位 PFS 和OS 分别为61.1%（11/18）、5.6个月（95%CI，2.6~9.2）和9.5个月（95%CI，5.2~NE）（图4）。

图4 在RP2D剂量下既往接受≥2线治疗GC患者的ORR、PFS和OS

结论

CT041 在难治性 CLDN 18.2+消化系统癌症患者中显示出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。在先前至少 2 线治疗失败的 GC 患者中，与历史数据相比，CT041显著提高了疗效。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

CAR-T是嵌合抗原受体工程化T细胞，胞外部分通过scFv绕过对MHC抗原递呈的依赖与靶抗原进行识别结合，胞内共刺激域可实现协同刺激分子和细胞内信号的双重活化，使T细胞持续增殖并释放细胞因子，提高T细胞的抗肿瘤能力。目前被FDA批准的CAR-T主要是针对血液病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在实体瘤方面，研究者也在努力探索针对各种抗原靶点的CAR-T治疗。但是由于实体肿瘤抗原的异质性，需要运输和浸润CAR-T到肿瘤组织中，比血液肿瘤有更多的免疫抑制微环境以及脱靶效应（CEA肠炎、HER2肺毒性等）等原因，CAR-T在实体瘤的治疗仍在探索的初期。Claudin是在细胞间的整合膜蛋白，Claudin家族有24个亚型，它们可以调节组织渗透性、细胞旁的转运和信号传导。亚型2（Claudin 18.2）仅在胃粘膜表达，它可以暴露到恶性肿瘤组织中导致紧密连接被破坏。它在高表达的肿瘤中表达相对一致。26%患者的Clandin 18.2 表达≥70%（2/3＋），41%患者≥50%，而且和现有的可作用靶点（HER2、FGFR2、EGFR、PD-L1 CPS≥5、EBV、dMMR）没有太多的共表达。在这项研究中良好的安全性是最受瞩目的，94.5%的患者出现1/2度的细胞因子释放综合征，但没有3度。没有CAR相关的脑病综合征（CRES）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），没有治疗相关死亡。它最常见的毒性是来自血液学毒性和粘膜损伤，这似乎与既往CAR-T治疗报道的毒性不同，这是否是预处理造成的？1例患者出现了剂量限制性毒性，在再次输注时出现胃肠道出血，这是否是因为高剂量的CAR-T造成的？总的来说，细胞数量水平和毒性发生没有不同。在疗效方面，36例有靶病灶患者，31例（86%）出现了不同程度的肿瘤退缩，48.6%和73.0%的患者分别评估为ORR和DCR。而且11例患者还在有效。在2.5×10⁸细胞水平有61.1%的ORR，mPFS和mOS也分别达到5.6和9.5个月。这对比同样针对Clandin 18.2的单抗Zolbetuximab在胃癌后线治疗的疗效（ORR为9%在 Clandin 18.2 表达≥50%的患者，14%在表达≥70%的患者）更好。我们在思考患者之前接受的治疗是什么？是否预处理的方案对治疗疗效也有一些贡献？但是无论如何这些数据是相当美丽的，这使我们看到中国在肿瘤细胞免疫治疗的长足进展，我们也期待进一步的研究来验证这个结果，也期待它和其他治疗联合是否可以进一步提高疗效。

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong

参考文献

C. Qi, Y. Qin, D. Liu, et al. CLDN 18.2-targeted CAR-T cell therapy in patients with cancers of the digestive system. 2021 ESMO, 1372O.