作为当前极具潜力的肿瘤治疗方式，免疫治疗已经发展出了多种形式，各种创新免疫治疗药物不断涌现为癌症患者带来更多希望。在PD-1抑制剂创新研发领域，上海复宏汉霖生物技术股份有限公司自主研制的创新抗PD-1单抗斯鲁利单抗（HLX10）在经治疗、不可切除或转移性高度微卫星不稳定或错配修复缺陷型（MSI-H）实体瘤中开展的II期临床试验数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行了首次发布并在2021年CSCO大会上口头报道，其显现出令人振奋的抗肿瘤效果和良好的安全性。本文邀请到王静教授为我们介绍当前免疫治疗在子宫内膜癌领域的探索。
湖南省肿瘤医院副院长
国家药物临床机构副主任，早期临床研究中心主任
中国肿瘤临床学会（ CSCO ）理事及妇科肿瘤专家委员会副主任委员
国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员
中国妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委
中国医师协会妇产科分会委员
湖南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
湖南省免疫学会副理事长
“肿瘤药学”杂志主编
主持及参与三项国家自然科学基金，二项科技部重大专项，国家十三五“新药临床评价技术平台建设项目”主要参与者
近5年以第一或通讯作者在molecular cancer，Modern Pathology，Hepatolgy，Redox Biology、Journal of the National Cancer Institute等期刊发表SCI论文23篇；
曾公派留学法国巴黎十二大学医学院，美国西北大学客座教授
1、前言
子宫内膜癌的发病率在中国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，在发达国家居首位。根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据显示，2020年全球子宫内膜癌新发病例数为417367例，发病率在女性恶性肿瘤中排第六位，我国子宫内膜癌新发病例超过8万例。近年来，由于高脂高热饮食和低运动量生活方式的影响，子宫内膜癌在我国的发病率呈上升趋势。
目前晚期子宫内膜癌在一线治疗进展后缺乏标准治疗，指南推荐二线治疗是根据biomarker的治疗，MSI-H/dMMR/TMB-H型子宫内膜癌选择免疫单药治疗；非MSI-H/dMMR型子宫内膜癌选择免疫+TKI治疗。以程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）为代表的免疫检查点抑制剂的不断创新，免疫治疗愈发体现出明显的疗效优势以及可控的安全性，在提高临床疗效的同时，为子宫内膜癌患者提供了更多治疗选择。
2、MSI-H/dMMR型子宫内膜癌是免疫治疗获益人群
随着对子宫内膜癌分子分型研究的不断深入，根据不同突变谱，子宫内膜癌分为：①POLE超突变型；②MSI-H型（微卫星不稳定型）或错配修复系统缺陷（ mismatch repair-deficient，dMMR）型；③微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）型或无特异性分子谱（no-specific molecular profile，NSMP）型或低拷贝型；④p53突变型或高拷贝型。子宫内膜癌分子分型有助于预测患者预后和指导治疗，其中POLE超突变型预后极好，这类患者如果手术分期为Ⅰ~Ⅱ期，术后可考虑随访，不做辅助治疗；MSI-H型预后中等，对免疫检查点抑制剂的治疗敏感，但目前的证据仅限于晚期和复发病例；MSS型预后中等，对激素治疗较敏感，年轻患者保育治疗效果较好；p53突变型预后最差，对化疗可能敏感。
子宫内膜癌是最常见的MSI肿瘤，占所有MSI肿瘤的25%。大约30%的初治子宫内膜癌是MSI-H型，13%~30%的复发性子宫内膜癌是MSI-H/dMMR型。MSI-H/dMMR型子宫内膜癌会产生大量的移码突变，导致阅读框变化，造成下游的一系列密码子改变，产生完全不同的肽链，也被称为「移码肽」（Frameshift peptides，FSP），这些移码肽作为新抗原，具有高度的免疫原性，从而能够引起肿瘤浸润淋巴细胞的免疫应答。因此，MSI-H/dMMR型子宫内膜癌对免疫治疗敏感，该类患者是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂的获益人群。[1-5]
3、PD-1抑制剂单药治疗二线及以上MSI-H/dMMR型晚期转移性子宫内膜癌优势尽显
基于KEYNOTE-016、164、012、028、158研究，美国食品药品监督管理局（FDA）于2017年加速批准帕博利珠单抗用于治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤。其中Keynote-158研究报道，队列K 非结直肠MSI-H/dMMR实体瘤队列的客观缓解率（ORR）为34.3%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月， 12个月PFS率为33.9%，中位总生存期（OS）为23.5个月，12个月OS率为60.7%。其中MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者的客观缓解率（ORR）为57.1%。随后，Dostarlimab治疗晚期或复发性dMMR实体瘤的GARNET研究显示，子宫内膜癌队列的ORR为42.3%，中位PFS为8.1个月；非子宫内膜癌的实体瘤队列ORR为38.7%。基于此FDA于2021年加速批准Dostarlimab用于dMMR实体瘤的成人患者（既往治疗后疾病进展且没有更多替代疗法）。
总结Keynote-28、PHAEDRA、GARNET以及Ph II Avelumab研究结果发现，PD-1抑制剂治疗晚期二线子宫内膜癌患者，MSI-H/dMMR型患者的ORR明显高于非MSI-H/dMMR型患者，PD-1抑制剂单药治疗MSI-H/dMMR型患者的ORR为26.7~57.1%，而治疗非MSI-H/dMMR型患者的ORR只有6.25~13%，提示PD-1抑制剂治疗二线及以上MSI-H/dMMR型转移性子宫内膜癌有更显著的优势。[6-9]
4、斯鲁利单抗：在标准治疗失败的MSI-H实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的安全性
同样是针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应证，上海复宏汉霖生物技术股份有限公司自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）于2021年4月提交了上市注册申请（NDA），正式纳入了优先审评审批程序，有望成为首个国产治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。
该研究共入组108例患者，其中68例经中心实验室和研究中心确认为MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群。在主要疗效分析人群中，独立影像评估委员会（IRRC）评估的ORR为38.2%，12个月总生存（OS）率达到81.2%，12个月PFS率达到61.9%，3级以上irAEs发生率为10.3%。其中，二线及以上子宫内膜癌患者的ORR为40.0%。
对比国外已获批的PD-1抑制剂帕博利珠单抗在KEYNOTE-158实体瘤队列中34.3%的ORR率（子宫内膜癌57.1%的ORR率），和Dostarlimab在GARNET研究实体瘤队列38.7%的ORR率、子宫内膜癌队列中42.3%的ORR率, 斯鲁利单抗实体瘤38.2%的ORR和子宫内膜癌40%的ORR数据是非常优秀的。
尽管不同研究中的患者人群的构成存在差异，但斯鲁利单抗的有效性及安全性数据已经可以证实其在标准治疗失败的MSI-H实体瘤（包括子宫内膜癌）患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的安全性。
5、免疫联合治疗方案将为非MSI-H/dMMR型晚期子宫内膜癌患者带来更多治疗选择和希望
PD-1抑制剂单药后线治疗在MSI-H/dMMR型子宫内膜癌患者中已经确定疗效，免疫联合治疗方案在二线以内治疗非MSI-H/dMMR型晚期子宫内膜癌患者的疗效在KEYNOTE-146研究中进行了探索。基于该研究，美国、澳大利亚和加拿大的药品监督管理机构均在2019年9月18日加速批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗非MSI-H/dMMR的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在之前的全身治疗后病情有进展，不适合治疗性手术或放疗。该研究2020 年公布的试验结果显示，108例患者（其中MSI-H/dMMR 11 例，MSS/pMMR 94例）中，24周ORR率为38%，中位PFS为7.4个月，中位OS为16.7个月；pMMR组的ORR为36.2%，中位PFS为7.4个月，中位OS为16.4个月[10-11]。随后的III期随机对照试验KEYNOTE-775进一步证实了帕博利珠单抗联合仑伐替尼vs. 化疗在晚期子宫内膜癌（pMMR人群及总人群）的二线治疗中具有更好的疗效。
6、免疫治疗在晚期一线及高危早期子宫内膜癌患者中的疗效也在进一步探索中
目前晚期一线子宫内膜癌患者的治疗方式为卡铂+紫杉醇联合化疗，化疗联合免疫治疗或靶向治疗在晚期一线子宫内膜癌患者的疗效也在多项研究中进一步探索（AtTEnd、RUBY、DUO-E等），仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比化疗一线治疗晚期子宫内膜癌疗效的研究正在开展（LEAP-001）。
高危子宫内膜癌患者接受辅助放化疗或化疗后的5年无复发生存率约为58~59%，免疫治疗联合化疗或放疗能否使伴有高危因素的早期子宫内膜癌患者中获得更高的生存率，也有多项Ⅲ期研究正在探索，我们期待更多的循证医学证据为子宫内膜癌患者提高生存率带来更多治疗选择。
根据指南推荐的基于biomarker的二线系统治疗，使用免疫单药用于MSI-H/dMMR型晚期子宫内膜癌的二线治疗，其疗效是值得肯定的，除已获批的帕博利珠单抗和Dostarlimab，斯鲁利单抗在疗效和安全性方面的优势也是显著的，且有望成为国内第一个获批MSI-H/dMMR晚期实体瘤适应症的PD-1抑制剂，造福更多的患者。
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