慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，约占成人白血病的15%。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用革命性地改善了CML患者的治疗结果，延长了生存时间。近日，慢粒规范诊疗与实践巡讲—津晋蒙大会线上会议圆满落幕。其中，中国医学科学院血液病医院的刘兵城教授以“CML治疗中TKI转换的时机与选择”为主题进行了精彩而深刻的演讲。【血液肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院刘兵城教授对TKI药物的转换时机以及二代TKI药物氟马替尼的疗效进行了深入解读。
特邀嘉宾
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中国医学科学院血液病医院白血病诊疗中心主任医师
中国协和医科大学医学博士
中华慈善会患者援助项目血液领域专委会委员
长期从事血液病临床及研究工作，尤其是血液恶性
疾病的诊断和治疗
长期从事酪氨酸激酶抑制剂在Ph+白血病中疗效和安全性研究，对CML患者长期管理参具有丰富的经验；
主持并参与多项国家及省部级科研课题。
会议提要
CML治疗中，早期分子学反应可预测远期预后，二代TKI更易实现早期分子学反应。对于一线治疗警告或失败患者预后较差，应尽早更换TKI。
不耐受是TKI转换的重要原因，严重的不良反应影响患者预后，一线TKI不耐受患者应尽早转换TKI。
氟马替尼疗效优于伊马替尼，较其他TKI药物安全性更高，是转换治疗的更优选择。
精彩回眸
CML依据早期分子学反应转换TKI更利于预后
多项研究已表明早期分子学反应与改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）及减少CML慢性期转化为加速期/急变期的发生率相关[1]。更多研究显示，2代TKI更易实现早期分子学反应，使更多患者更快达到停药标准，并节约治疗费用和医疗资源。
中国CML联盟研究中分析了中国476例一线使用伊马替尼的CML慢性期患者早期疗效指标和预后的相关性。研究结果显示，3个月未达EMR患者。在不更换TKI药物的情况下，约80%的患者远期疗效不佳，无法实现无治疗缓解(TFR)的治疗目标，而3个月时获得EMR的患者，具有更佳的PFS、OS、EFS（无事件生存期）及FFS（无失败生存），说明根据早期分子学反应对判断CML患者远期疗效和生存具有重要意义[2]。
2021 美国国立综合癌症网络（NCCN）CML指南建议，对于一线治疗失败的CML患者，应尽早更换TKI药物，并关注以TFR为治疗目标的达成[3]。中国Real World回顾研究显示，一线治疗警告/失败的CML患者，早期更换2代TKI药物治疗临床获益显著[4]。
DASCERN是国际首个前瞻性研究，探讨伊马替尼治疗早期分子学反应不佳患者及时更换2代TKI能否获益[5]。研究显示，伊马替尼早期转换成2代TKI在12个月的MMR和3年的MR4累积发生率均显著高于高剂量伊马替尼。
TKI不耐受患者应及时更换其他TKI
医生与患者对于TKI治疗中不良反应耐受性的认知往往存在明显差异，医生更倾向于低估症状的严重程度，而忽略了不良反应对患者生活质量的影响。SIMPLICITY研究显示[6]，TKI转换的第一大原因是不耐受，而耐药只排在第二位。此外，一项回顾性研究结果显示部分低级别不良反应可损害患者生活质量[7]。
意大利一项关于有意或者无意不依从伊马替尼的CML患者研究显示[8]，年龄和恶心是有意不依从的独立预测因素，因此部分不良事件可降低CML患者的依从性。而依从性差又是阻碍患者获得分子学反应的重要因素。同时，严重不良事件也会影响患者的预后，相关研究显示，TKI治疗发生3/4级不良事件与较短的总生存期（OS）或无事件生存期（EFS）显著相关。
根据慢性髓性白血病中国诊断和治疗指南（2020年版）建议，频繁、长期的TKI治疗中断以及患者用药依从性差可能导致不良临床结果，一线TKI不耐受的患者应及时更换TKI[10]。
伊马替尼长期应用存在肾脏的损害，同时伊马替尼相关的一些低级别不良反应影响患者生活质量；尼洛替尼长期应用存在血管栓塞性事件高风险；达沙替尼胸腔积液（PE）发生率显著高于其他TKI，因此TKI的选择上要重视TKI特异性靶器官毒性。
“二代+” TKI氟马替尼是转换治疗新选择
权衡药物疗效及安全性是CML治疗优化的必然选择，所以CML治疗优化需要疗效更好、安全性更高的TKI。
临床研究显示，氟马替尼无论从细胞遗传学还是分子学疗效均优于伊马替尼[11]，非头对头比较研究显示，氟马替尼与现有二代TKI的疗效类似。而氟马替尼较其他TKI药物，具有高选择性抑制Abl激酶，脱靶现象更少的特点，因此造成的靶外毒副反应更小。
安全性相关研究显示，氟马替尼在3/4级血液学及与生活质量相关的不良反应方面，除腹泻外，均优于其他的TKI药物。而腹泻多为轻度，持续时间小于1天，无腹泻停药事件发生。同时，氟马替尼未发生2代TKI特有的不良反应，如动脉血管栓塞事件和胸腔积液等。
氟马替尼获得2020版中国慢粒指南慢性期一线治疗推荐[10]。
专家寄语
如何判断TKI的转换时机
无论是前瞻性试验还是回顾性研究，已证实CML治疗中EMR可预测患者的远期预后。临床对早期治疗反应不佳的患者及时更换TKI已有共识。但在实操中，对于更换TKI的时机标准，还存在争议。更换TKI的时机一定要结合患者的治疗目标，对于追求远期DMR及无治疗缓解（TFR）的目标来说，建议及早更换TKI。研究数据显示，三个月时BCR-ABL>10%的患者，尤其应用伊马替尼一线治疗时，如不及时更换二代TKI，患者后期获得DMR的概率非常低，且后续得到改善的概率也仅为20%左右。
2020年欧洲白血病网（ELN）指南也对早期更换TKI给予了建议。在上一版的ELN指南中，患者在治疗3~6个月时 BCR-ABL>10%为警告，今年更改为3个月时 BCR-ABL>10%就为警告。这就要求在后续1~3个月内，患者要尽快进行融合基因的复查，如果BCR-ABL依然大于10%，就定义为治疗失败。这样的改动可能基于几方面的考虑：首先，对于追求长期TFR为治疗目标，EMR是非常关键的。其次，过去认为在TKI治疗的早期，有些患者出现血液学毒性等不良反应，或不耐受的情况，就可能得不到充分的治疗，所以将3~6个月 时BCR-ABL>10%作为警告。但就目前来看，如果在以长期TFR为目标的前提下，患者因不耐受而导致治疗反应不佳，也会造成最终治疗结局不佳，对于这部分患者，无论是从不耐受还是从治疗反应不佳的角度来考虑，也都提倡及早更换TKI治疗。
选择TKI的考量因素及2代TKI的停药优势
国内已经有多款二代TKI上市，要结合CML本身的疾病特点进行选择。如果有突变的靶向性，可根据ABL激酶突变情况选择合适的二代TKI。对于突变阴性的患者，则需要根据药物的毒副反应、患者的基础疾病、合并用药的情况以及经济负担能力来进行选择。
就目前来看，无论应用一代还是二代TKI治疗，获得深度分子学反应并维持一定时间后都可能达到TFR。两者达到TFR的成功率也都在40~60%。区别主要体现在，在一线治疗中，二代TKI能让更多的患者在更短的时间内获得DMR和达到TFR。
以TFR为目标，二代TKI在疗效上更具优势。但还需要考虑到患者对TKI耐受性的问题。因为即使后期能够达到TFR的患者，前期也要经过3~5年的TKI治疗，因此我们必须考虑到药物的毒副反应对靶器官的毒性，然后结合患者的基础疾病以及合并用药状况综合权衡，选择最适合的二代TKI。
中国自主创新药氟马替尼具有高效低毒的特点
氟马替尼是我国自主研发的二代酪氨酸激酶抑制剂。从试验数据来看，相对于伊马替尼，氟马替尼有更高、更快、更深的分子学反应。在安全性方面，氟马替尼和伊马替尼的有相似的血液学毒性，但氟马替尼在改善中性粒细胞和贫血方面优于伊马替尼。其他方面的不良反应，如伊马替尼常见的水肿、皮疹以及肌炎等，氟马替尼表现更优。氟马替尼主要不良反应是腹泻，但一般发生在早期，而且级别较低，持续时间较短。总体来说，与伊马替尼相比，氟马替尼是一个高效低毒的新一代靶向药物。
氟马替尼已在开展和其他二代TKI之间的对比研究，从目前几个二代TKI和伊马替尼的对照试验数据来看，二代TKI在不同时点的反应情况都优于伊马替尼，估计二代TKI之间的疗效也是相似的。不良反应方面，主要的差别在于对不同靶器官的损害，以及不同毒副反应的表现。氟马替尼在临床试验中几乎没有出现胸腔积液的问题，也没有发现显著的糖脂代谢异常的问题，对心脏方面，也没有看到对QT间期的影响。这能给临床治疗带来更好的安全性获益。
[1] Rui Wang et,al;Predictive value of early molecular response for deep molecular response in chronic phase of chronic myeloid leukemia;Medicine (Baltimore)2019 Apr;98(15):e15222.doi:10.1097/MD.0000000000015222.
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[10] 中华医学会血液学分会；慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）；中华血液学杂志2020年5月第41卷第5期.
[11] Zhang L, et al.2021 Jan 1;27(1):70-77. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1600. Epub 2020 Sep.
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