多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊治得以不断改进和完善，但绝大部分患者终将会发生进展，进入复发或难治。本文讲述了一例历经12年MM抗争史的患者，前后经过多种药物、多种方案治疗，但又多次复发、最后经达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（DRD）治疗获得长期生存。
青岛市中心医院血液科主治医师
青岛市医学会血液学分会青年委员
专业方向：浆细胞疾病
临床资料
董某某，女性，46岁，2008年因腰背部疼痛就诊，被诊断为多发性骨髓瘤（IgD-λ型，DS分期Ⅲ期A，ISS分期Ⅱ期）。
治疗过程
2008年：明确诊断后，患者接受了VD方案4疗程治疗。
2009年：接受MEL200mg/m2+ASCT治疗。
第一次复发
2012年8月：患者出现发热，复查证实为临床复发，继续接受VD方案8疗程治疗。
第二次复发
2014年3月：患者在VD方案维持治疗期间出现疾病进展，遂接受DVD（脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松），但患者发生了肺部感染、呼吸衰竭，更换为RD方案（来那度胺/地塞米松）治疗。
第三次复发
2016年11月：该患者出现腰痛不适，经检查，再次明确为临床复发；WBC 4.2 ×109/L、HGB 79.5g/L、PLT 26.2 ×109/L。免疫固相电泳：IgD-LAM型M蛋白血症。FISH：阴性。
BM：浆细胞61.5%，可见双核及三核
MRD：浆细胞占27.8%
2016年11月至2017年1月，该患者接受了VRD方案2疗效治疗。期间发生疾病进展。BM：浆细胞68.5%。FCM：表达CD138，CD38，CD56。
全面评估患者的实际情况：年龄54岁，体能状态（ECOG评分1级）；无髓外病变，TTP>12m；既往治疗：ASCT、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂；既往化疗缓解好，耐受性可。
2017年1月，该患者接受了DRD方案治疗：达雷妥尤单抗(8 mg/kg):400mg，来那度胺10mg d1-21，地塞米松20mg d1,8,15,22。2疗程后，患者疾病达CR。
2017年2月MRD：浆细胞占有核细胞的0.1%，表型正常。
2017年至2020年：该患者一直口服沙利度胺维持治疗。
第四次复发
2020年4月：患者生化复发；骨髓浆细胞占有核细胞的4.5%，表型异常；WBC 2.8*109/L，N 1.1*109/L，HGB 115g/L，PLT 132*109/L；血免疫固定电泳可见单克隆IgDλ成分；尿免疫固定电泳阴性。
2020年7月：患者出现双侧肋弓、胸骨疼痛，确诊为临床复发。WBC 3.1*109/L，HGB 95g/L，PLT 79*109/L；骨髓浆细胞占有核细胞的70%；MRD：4.9%；血免疫固定电泳可见单克隆IgDλ成分；尿免疫固定电泳可见单克隆轻链λ成分；Mpro：0.63g/L；FISH：1q21扩增的异常信号为10%。
该患者之后接受了DRD方案治疗，其中达雷妥尤单抗8mg/kg weekly for cycle 1 &2（8w）、 q2w for cycle 3-6 、q4w for subsequent cycles；来那度胺10mg qod d1-21，地塞米松Dex 20mg qw。经治疗后，该患者再次达到CR。
病例总结
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤,尽管在过去的10年中，治疗方面取得了很大突破，目前已经进入中国临床的靶向药物主要包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米，伊沙佐米）和免疫调节剂（沙利度胺，来那度胺）。但总有部分骨髓瘤患者在既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗后仍出现疾病进展，成为了复发难治患者。
国内外指南推荐，对于年龄＜65岁和体能状况均适合移植的初诊MM患者，建议首先采用诱导治疗+移植，移植后是否进行巩固治疗尚存在争议，为进一步抑制MRD、延长缓解持续时间与无进展生存（PFS）和总生存（OS），可进行时间较长、强度较弱的维持治疗。
本例患者初诊时年龄46岁，无严重的基础疾病，体能状态可，诊断为多发性骨髓瘤（IgD-λ型，DS分期Ⅲ期A，ISS分期Ⅱ期）。根据2008年MM诊治指南推荐治疗方案，对于年龄不超过65岁或适合移植的MM患者，可进行诱导治疗4疗程，或4疗程以下但已达到部分缓解及更好的缓解，之后行干细胞动员采集和自体干细胞移植（ASCT）。2年后，该患者复发，根据2012年版NCCN MM指南[1]，推荐对于6个月后复发的患者可继续使用复发前的诱导方案，因此该患者继续使用VD方案治疗。VD方案维持治疗期间，患者发生疾病进展，之后改为DVD方案，但患者发生了严重的不良反应。根据2014年版NCCN MM指南[2]，该患者换用了含免疫调节剂来那度胺的RD方案。2012年，Am J Hematol 杂志发表的一项研究[3]表明，RD方案治疗初发适合或不适合移植的以及难治复发的患者，PFS、OS均延长。
然而，不幸的是，2017年患者再次复发。使用VRD方案完就治疗，期间出现疾病进展。对于复发后的治疗选择，联合治疗尤其重要，通过不同和互补的机制产生抗骨髓瘤效果，可针对所有共存的疾病亚克隆。之后该患者接受了来那度胺和抗CD38单抗达雷妥尤单抗治疗，获得CR，但2020年7月再次发生临床复发。根据2020中国MM指南，三药联合方案作为复发难治性MM的治疗选择。另外，如果有合适的临床试验，尤其是CAR-T临床试验，也建议患者参加临床试验。
总之，新药的问世提高MM的生存期，但目前仍不可治愈，复发不可避免，但随着研究的深入和新药的逐一问世，即使疾病再次进展，但不同既往的是，患者将有更多的治疗选择。另外，以免疫调节剂为基础的治疗方案贯穿MM治疗全程，发挥了重要的基石作用。
[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Multiple Myeloma(Version 1.2012)
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Multiple Myeloma(Version 1.2014)
[3] Quach H, et al. Am J Hematol. 2012; 87(12):1089-1095
责任编辑：Amiee
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