多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。在临床实践中，所有MM都将不可避免的走向复发，复发MM的治疗一直是临床医生关注的热点问题。本文描述了一例9年病史复发难治性MM患者，复发后全程接受含来那度胺的方案治疗获微小残留病灶阴性的完全缓解。
重庆医科大学附属第一医院血液科
2010-2018年就读于重庆医科大学临床医学7年制
熟悉血液系统常见疾病（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）的诊断治疗，对处理血液危重疾病有一定的临床经验
发表医学论著1篇
临床资料
患者女，58岁，主诉“胸骨、季肋部、肩胛背部疼痛进行性加重8年余”，于2012年10月16日就诊。
既往史、个人史：无特殊；
专科查体：卧床，胸部、双侧季肋部、肩胛背部广泛压痛，双侧手指皮肤浅感觉迟钝，伸指、屈指肌力3级。
ECOG评分：3分
疼痛评分： NRS 7分
辅助检查
（2012-10-17）全身骨显像：未见典型多发骨转移征象；右侧第10后肋及胸椎6骨盐代谢异常活跃，右侧第10肋局部骨质不连续，胸椎变扁，考虑骨折所致可能性大。
（2012-10-22）骨髓象检查：浆细胞比例明显增高（33.5%），可见少量幼稚浆细胞（1%），双核多个核、畸形核浆细胞易见。符合多发性骨髓瘤，请结合其他检查。
血常规：WBC 6.04×109/L，HGB 102g/L，PLT 169×109/L;
生化：肌酐228umol/L，血钙3.17mmol/L，白蛋白 35g/L;
血/尿本周蛋白电泳：阳性，游离轻链κ型；
血清免疫固定电泳：游离轻链κ型；
尿轻链Kappa: 440mg/dl;
β2微球蛋白：9741.7ug/L。
诊断及分型
多发性骨髓瘤 κ轻链型
D-S III期B亚型
ISS III期
治疗经过
2012-10-28至2013-01-06一线治疗方案：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD方案）+唑来膦酸×3周期；每3周一周期。VTD×3周期疗效评估：完全缓解（CR）
2013-01-28沙利度胺+唑来膦酸间断维持治疗。
2020-01-20骨髓象检查：浆细胞比例增高，其中幼稚浆细胞占有核细胞8.5%，可见双核浆细胞。考虑多发性骨髓瘤复发骨髓象。
胸部CT：所示诸肩胛骨、胸骨、部分肋骨、胸椎内见斑片状低密度影，左侧第2后肋局部骨皮质不连续。双侧部分肋骨走形欠规则。
血清免疫固定电泳：正常;血轻链kappa：1450mg/dl；尿轻链kappa：2.35mg/dl；β2微球蛋白：2698ug/L。
诊断为疾病复发。
骨髓流式细胞学：异常细胞群占有核细胞1.5%，表达CD38、CD138、cKappa，不表达CD19。
FSIH检测见下图：
骨髓染色体核型：46,XY[20]
治疗过程
2020-02-20至2020-10.20二线治疗：硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRD）方案治疗，同时给予伊班膦酸治疗；治疗5周期。
VRD×4周期疗效评估：骨髓象示多发性骨髓瘤完全缓解骨髓象。骨髓MRD检测示未见明显异常表型的多发性骨髓瘤残留细胞（＜10-4）。
治疗期间，患者出现了3级神经毒性，后给予来那度胺+伊班膦酸进行维持治疗。维持治疗期间，疗效评估如下图：
2020-10-21至2021.01.11三线治疗：伊沙佐米+来那度胺+地塞米松联合方案（IRD）治疗，同时给予伊班膦酸治疗；治疗3周期。
IRD×2周期疗效评估：骨髓象可见幼稚浆细胞，占有核细胞1.5%，多发性骨髓瘤治疗后骨髓象。骨髓MRD：未见明显异常表型的多发性骨髓瘤残留细胞（＜10-4）。
不良反应发生情况：胸椎MR提示胸6、9、11、12椎体骨折。2020-12-26于骨科行胸6椎体骨水泥填充术。3级神经毒性持续存在。
2021.01.14至2021.06.28四线治疗：达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松联合方案（DRd），同时地舒单抗治疗；治疗4周期。
DRd治疗2周期后疗效评估：骨髓象示多发性骨髓瘤完全缓解。MRD示未见明显异常表型的多发性骨髓瘤残留细胞（＜10-4）血清免疫固定电泳：可见IgG-K型M蛋白。
专家点评
MM是一种恶性浆细胞肿瘤，发病率为血液系统恶性肿瘤的第二位。多研究证实，以蛋白酶体抑制剂(PI)为基础的方案在MM整个治疗过程中疗效优势显著，能明显改善患者的完全缓解率，并且也被纳入NCCN指南推荐。另外，蛋白酶体抑制剂联合免疫调节药物能够显著克服t(4;14)、del(17p)高危因素。IMWG指南推荐[1]对于存在高危因素MM患者，推荐蛋白酶体抑制剂联合免疫调节药物治疗。II期多中心研究[2]显示，含来那度胺为基础的RVD方案能够有效克服细胞遗传学高危因素。而在全球、多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究[3]中，对于复发难治性MM患者，来那度胺+地塞米松方案基础上加入伊沙佐米，能显著延长无进展生存（PFS），总缓解率（ORR）也更高，神经毒性两组相当。POLLUX研究[4]对比了CD38单抗联合RD方案组成的DRD方案与RD方案在复发难治性MM患者中的疗效和安全性，DRD组ORR更高，具有显著的统计学的差异。经过3年随访期，DRD组MRD阴性率显著高于RD组，MRD转阴与患者的长期生存相关。
本文患者2012年发病至今已有9年病史，中间经历一线治疗后复发，后接受了含来那度胺的三药联合的二线、三线治疗，疗效获得完全缓解，并且MRD阴性，但因持续存在的神经毒性更换治疗方案，但方案中仍以来那度胺为基础，疗效仍保持MRD阴性的CR状态。该病例提示来那度胺作为一种沙利度胺衍生物，在MM复发后是疗效很好、安全性可接受的关键药物之一。
[1] Blood, 16 June 2016 X Volume 127, Number 24.
[2]Richardson PG, et al. Blood. 2014 Mar 6;123(10):1461-9.
[3]Richardson PG, et al. J Clin Oncol. 2021, 39(22): 2430-2442.[4]Bahlis NJ, et al. Leukemia. 2020 Jul;34(7):1875-1884.
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