多发性骨髓瘤(MM)是一种起源于骨髓 浆细胞的恶性肿瘤，可导致患者骨破坏和骨髓衰竭。随着MM患者缓解率明显提高、生存期显著延长，发生远期并发症的可能性也相应增加，其中第二原发恶性肿瘤是研究者最为关注的远期并发症之一。MM患者继发第二原发恶性肿瘤后病死率高，化疗后达完全缓解率低，成为影响MM患者预后的主要原因之一。本文患者经历乳腺癌、MM、肺癌“三病之痛”，全程接受含来那度胺方案的联合治疗，MM治疗疗效喜人，获得严格意义的完全缓解。
2019.2-~ 浙江大学医学院附属第一医院 血液科 主治医师
2015.8-2019.1 浙江大学医学院附属第一医院 住院医师规范化培训
2009.9-2015.6 浙江大学 医学院内科学血液病 硕博连读
2014.1-2014.12 美国克利夫兰医学中心 肿瘤生物系 联合培养博士研究生
主持国家自然科学基金青年基金1项
临床资料
初诊情况-2019年
患者女性，2019-4月出现左髋、左下肢痛，影响行走，后逐渐出现腰骶部疼痛。2019-11就诊骨科门诊。骨扫描、X线: 均提示左侧骶骨、髂骨占位性病变。
既往史
5年前诊断右乳腺癌，行右乳癌局部扩大切除+右腋窝淋巴结清扫术，4程TA化疗后，30次放疗后持续内分泌药物治疗中，定期随诊病情稳定。
骶骨肿物穿刺活检病理示:(骶骨病灶)成片肿瘤组织，结合免疫组化，考虑为浆细胞瘤
免疫组化:ER(-)，PR(-)，Her-2(0)，Ki-67(index 15%)， AE1/AE3(-)，CD20(-)，CD3(散在+)，CD138(+)，CD38(+)， Mammaglobin(-)，GATA3(-)，CK7(-)， Lambda(-)，Kappa(+)。
2019-12月初始评估
血常规:Hb134g/L，WBC、PLT正常;血DC:未见浆细胞；ALT正常，Ca2.61mmol/L，Scr58umol/L，LDH174U/L，ALB48g/L·IgG 7.57g/L，IgA 0.53/L，IgM 0.47g/L，SPEP:未见M蛋白；血免疫固定电泳: κ型(+);尿免疫固定电泳:F-κ(+)；血游离轻链:sFLC-κ 2167.5mg/L,sFLC-κ/ λ 233.819；24h尿轻链:16440 mg/24h • 血β2-MG 3.5mg/L。
骨髓及病理检查：骨穿*2部位增生活跃，成熟浆细胞0～1%；两次骨髓活检:大致正常；骨髓FISH-MM IgH/CCND1(t(11;14)) 11% üP53(17p13.1)(del) 9%；骨髓免疫分型:可见异常克隆性浆细胞1.6%。
PET/CT：骶骨偏左侧及邻近髂骨见大片溶骨性骨质破坏伴 代谢增高软组织肿物形成，凸向肠腔，大小约 8.1×7.7×8.4cm，SUVmax 4.0；左侧腰大肌前外侧代谢增高软组织团块，大小约 5.8×3.6cm，局部与周围肠道分界欠清，SUVmax 4.1；左肺下叶前基底段不规则空洞影伴壁结节形成， 洞壁及壁结节代谢异常增高。
胸部CT：与2016-11-11老片对比：左肺下叶前基底段不规则空洞影及斑片影，伴胸膜牵拉及索条影，较前范围明显增大，壁结节形成。
诊断及分型
多发性骨髓瘤(κ型，D-S IIIA期，ISS 2期，R-ISS II期)
治疗经过
第一次选择:出现神经压迫，无法手术，迫切 需进行MM治疗，择期创造条件进行肺活检明确。治疗方案及疗效评估如下：
明确肺内病变性质
2020-6行VATS左下肺叶切除+淋巴结清扫术，术后病理: 侵袭性腺癌，中-低分化，累及肺膜，可见脉管癌栓，淋巴结转移癌 (9组、肺门)。病理分期T2bN2M0，IIIA期。病理基因检测:EGFR Exon20 突变。术后予埃克替尼治疗。
持续IRD，2020-11月复查PET/CT：
L5椎体骨质破坏，高密度影，放射性摄取增高， SUVmax 3.8
L4/5 及骶骨可见多发溶骨性病灶，仅骶骨病灶可见 轻度放射性摄取，SUVmax 1.7。
MRI: T5 椎体上缘骨质破坏
骨扫描:新见相当于左侧第4前肋及T5椎体异常所 见;原骶骨及左侧骶髂关节区异常所见，病变范围大 致同前，成骨活性明显增高。
MM评估，仍sCR。因发现胸椎骨质破坏，建议骨科进行活检+骨水泥治疗。
CT:肺内病变较前明显缩小；
病理:(胸5椎体病灶)形态符合转移性腺癌，肿瘤病灶小，于免疫组化切片 中已经切完。免疫组化结果:AE1/AE3(-)，GATA3(-)，ER(-)，Mammaglobin(-)， PR(-)，CK7(-)，P40(-)，TTF-1(-)，CD138(-)，CD38(-)。无法鉴别腺癌来源。
2021-3月复查乳腺超声:发现左乳肿物
2021-04-26 行左乳肿物切除活检+左乳单纯切除+左腋窝前哨淋巴结切除活检术。
术后病理:(左侧乳腺肿物)乳腺浸润性癌(非特殊型，中分化，大小 1.5x1.5x1.3cm)。免疫组化结果:ER(弱-中阳,30%)，PR(-)，AR(强阳,70%)，Her-2(3+)， Ki-67(index 20%)，P53(+)，CD10(-)，CK14(-)，CK5/6(-)，EGFR(局灶+)，P63(-)，CgA(局 灶+)，Syn(-)。(左侧乳腺)残余乳腺组织中可见浸润性癌残留(非特殊型，中分化， 镜下最大径1.4cm)，乳头及底切缘未见特殊。
提请MDT讨论下一步治疗
• 呼吸科建议行循环肿瘤DNA检测；肺部病灶基因检测:EGFR 19del(+)51.87%，不更换靶向治疗；L5椎体放疗。
• 乳腺外科:来曲唑、希罗达治疗
• 血液科:继续原方案治疗
专家点评
多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞肿瘤，其治疗讲究分层治疗。首先，要看患者的诊断是不是症状性骨髓瘤，是否需要治疗。随后，需要通过患者的年龄、一般状态，还有共患疾病来区分患者是否适合移植。对于适合移植的新诊断MM患者，诱导治疗时，临床常用三药联合。在CD38单抗出现之前，三药联合优于两药和四药联合。主要考虑蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，其中VRD（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案是首选推荐的方案。与其他方案如VAD、VD、VCD方案相比，VRD方案客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率更高，无进展生存（PFS）和总生存（OS）也更长[1-3]。然而，随着MM治疗效果的提升，目前面临越来越多复杂情况，比如出现第二原发恶性肿瘤，对于出现第二原发恶性肿瘤的患者，治疗方案的选择更加受限。有研究[4]探讨了应用新一代免疫调节剂来那度胺对第二原发恶性肿瘤发生率的影响，结果显示接受来那度胺一线治疗患者的任何第二原发恶性肿瘤的5年的累积发生率为5.3％，未接收来那度胺的患者为4.4％；一线使用来那度胺与第二原发恶性肿瘤发生风险增加无显著相关性。
本文患者病程复杂，三病四痛，继发肺癌，乳腺癌复发。但整个全程中，始终采用含来那度胺联合蛋白酶体抑制剂的方案治疗MM，最终仍获得严格意义的完全缓解。本病例表明，随着MM治疗效果的提升，目前面临越来越多复杂情况。MM死因中第二原发恶性肿瘤并非主要因素，所以MM仍需积极治疗，而来那度胺与第二原发肿瘤发生率无显著相关性，且抗MM疗效显著，可作为此类患者的优先治疗方案。
[1] Adapted, Stewart et al. Blood 2009. Courtesy of Dr. P. McCarthy. ASH Educational 2013.
[2] Lokhorst HM, et al. Haematologica. 2008;93:124-7.
[3 Sonneveld P, et al J Clin Oncol 2012; 30:2946-55.]
[4]Smith G,Peter B, Luciano C,et al .2019ASH.PS1862.
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