表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存。作为国产原研第三代EGFR TKI，阿美替尼一线治疗的疗效与安全性均表现优异，且脑转移患者亚组获益更为显著，这与阿美替尼独特的创新结构息息相关。【肿瘤资讯】特别邀请到四川省肿瘤医院李娟教授与河南省肿瘤医院王启鸣教授共同分享临床实践中，第三代EGFR TKI阿美替尼的疗效与安全性表现。
四川省肿瘤医院 胸部肿瘤内科二病区主任
美国梅奥诊所访问学者
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青年委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会副主任委员
四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员
四川省医学会循证医学专委会常务委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员
《中国肺癌杂志》青年编委
点击观看李娟教授访谈视频
河南省肿瘤医院内科副主任，呼吸内科三病区主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式的好医生”
中国抗癌协会青年理事会执行副秘书长、常务理事
中原千人计划—中原名医
河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主任委员
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
河南省抗癌协会青年理事会首届执行理事长
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
河南省政府特殊津贴专家、河南省学术技术带头人Cancer、 Annals of Oncology等23个SCI期刊审稿人
《Annals of Translational Medicine》、《JCO中文版-肺癌专刊》编委
点击观看王启鸣教授访谈视频
EGFR TKI为驱动基因阳性NSCLC患者带来疗效的同时保障生活质量
李娟教授：众所周知，肺癌发病率在所有恶性肿瘤中位居前列，且死亡率最高，也是我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤。数十年来，经过临床医生与科研工作者的不懈努力，肺癌的治疗已经从传统治疗逐步转化到个体化精准治疗。传统化疗时代，肺癌患者中位生存时间仅约1年，而精准治疗时代，针对驱动基因突变进行靶向治疗能够为患者带来更长生存，肺癌患者经过靶向治疗中位生存时间可达3年，甚至更长。同时，靶向治疗降低了药物不良反应，使患者生活质量显著提升。例如，对于EGFR突变阳性肺癌患者，目前有第一代、第二代、第三代靶向药物。其中，第一代EGFR TKI最早研发，以吉非替尼为代表，其整体不良反应发生率显著低于传统化疗，但仍存在肝功能异常等毒副作用。第二代EGFR TKI与第一代相比抑制靶点更多，但皮疹、腹泻等不良反应发生率更高。而第三代EGFR TKI则在保证疗效的同时降低了不良反应发生率，常见的皮疹、腹泻等不良反应发生率低于第一代、第二代EGFR TKI。因此，目前临床实践中推荐使用第三代EGFR TKI一线应用。
王启鸣教授：在中国，肺癌是发病率与死亡率均位居第一的恶性肿瘤。经过“黄金30年”的发展，肺癌治疗获得巨大进步，已经从基于组织病理分型的治疗过渡到基于分子分型的个体化精准治疗。化疗时代肺癌患者生存期仅约10个月，同时患者还会面临各种化疗相关不良反应。而随着靶向治疗的应用，驱动基因突变阳性患者获得了更好疗效，且安全性优于化疗，已经成为肺癌治疗领域最大进步。当然，不同靶向药物的不良反应并不相同。例如，第一代EGFR TKI常见不良反应是皮疹、腹泻等；第二代EGFR TKI不良反应除了皮疹、腹泻，还有甲沟炎等。第三代EGFR TKI整体安全性则优于第一代、第二代EGFR TKI。尤其是新型第三代EGFR TKI 阿美替尼，皮疹、腹泻发生率均较低，患者生活质量更好，且间质性肺炎发生率非常低。
AENEAS研究解读，阿美替尼疗效优异，安全性更佳
李娟教授：2021年ASCO，陆舜教授汇报了极为重要的随机对照Ⅲ期AENEAS研究成果。AENEAS研究结果显示主要研究终点阿美替尼组中位PFS达19.3个月，较吉非替尼显著延长，且在目前所有同类Ⅲ期随机对照研究中最长。且亚组分析显示，包括脑转移患者、L858R突变亚组人群，阿美替尼组均优于吉非替尼组。
关注疗效的同时，研究者同样非常关注不良反应的发生。在AENEAS研究安全性分析中，与吉非替尼头对头比较，阿美替尼组不良反应发生率更低。对于EGFR TKI常见的不良反应，阿美替尼组皮疹整体发生率仅23%，并未观察到≥3级皮疹的发生，而吉非替尼组达到41%。吉非替尼组腹泻发生率达到36%，而阿美替尼组腹泻发生率仅16%。阿美替尼不良反应表现甚至优于已经上市的第三代EGFR TKI 奥希替尼。
阿美替尼安全性表现好还体现于罕见不良安全事件。EGFR TKI不良反应包括间质性肺炎、QT间期延长等罕见不良安全事件。既往研究报道中，无论是吉非替尼抑或是奥希替尼，2%~4%的患者发生间质性肺炎，但阿美替尼APOLLO研究中，并未观察到间质性肺炎的发生，而AENEAS研究中仅出现1例间质性肺炎患者。未来研究者还会进行EGFR TKI联合放疗的探索，无疑肺毒性更低的阿美替尼是更好的选择。另外，QT间期延长可危及患者生命，而AENEAS研究中阿美替尼发生QT间期延长的比例很低。
王启鸣教授：我所在的临床中心参与了AENEAS研究。这项研究结果突出，阿美替尼组中位PFS达到19.3个月，显著优于吉非替尼组，降低疾病进展或死亡风险54%。阿美替尼亦是目前唯一在注册Ⅲ期研究中中位PFS超过19个月的EGFR TKI。亚组分析显示，各亚组人群均获益。尤其脑转移亚组人群，进展或死亡风险下降62%（HR = 0.38）。安全性分析显示，阿美替尼整体耐受性良好，仅3.7%的患者因不良安全事件中断治疗，较对照组皮疹、腹泻、肝功能异常发生率显著降低。
综合来说，阿美替尼作为原研的第三代EGFR TKI，研究入组患者均为中国患者，能够更好地指导中国临床实践，安全性可靠，患者依从性良好，生活质量更高。
结构优化，阿美替尼为脑转移NSCLC患者带来更多期待
李娟教授：之所以阿美替尼在临床研究中表现优异，离不开其创新的结构。作为我国自主研发的首个第三代EGFR TKI，环丙基的引入带来诸多优势，增加了对T790M突变位点的选择性，保持高效抑制EGFR突变的同时，对野生型EGFR的抑制能力显著降低，安全性更好。而环丙基的引入，使得药物亲脂性增加，更易透过血脑屏障，利于脑转移患者的治疗，AENEAS研究中脑转移患者数据证实阿美替尼对脑转移患者的疗效。
王启鸣教授：阿美替尼是中国自主研发的第三代EGFR TKI，虽然上市稍晚，但具有后发优势。由于阿美替尼创新地引入环丙基，因此阿美替尼能够更好地穿透血脑屏障，让脑转移患者获益。并且由于不会发生转甲基的代谢反应，避免产生AZ5104代谢物。而奥希替尼虽然同为第三代EGFR TKI，但期代谢产物AZ5104对EGFR野生型有较强的抑制作用，可能会导致皮疹、腹泻等毒副反应。综合来说，阿美替尼在研究中达到研究设计的预期结果，疗效更优，安全性更佳。
理论联系实践，真实世界病例从阿美替尼临床应用获益
李娟教授：目前阿美替尼已经在临床上市，有很多患者接受了阿美替尼的治疗。临床医生亦已积累阿美替尼用药经验。在临床实践中，有一例82岁高龄女性患者，诊断为肺腺癌（Ⅳ期），ECOG 评分2分，EGFR突变阳性；一线治疗使用一代KTI吉非替尼，因出现心律失常无法耐受，予以停药。停药后予以单药化疗口服，PFS 6个月。二线治疗：重新活检，基因检测示T790M突变，予阿美替尼治疗，1月疗效评估PR，未观察到心脏毒性。目前患者用药超过6月，未观察到无法耐受不良反应，患者生活质量良好。
王启鸣教授：中心参与了阿美替尼II期与III期临床试验，因此确实有很多病例值得分享。有一例EGFR突变阳性伴脑转移的女性肺腺癌女性患者，入组后1月即出现肿瘤缩小，症状缓解，治疗4月后病灶完全消失，达到CR。两年半后患者疾病进展，揭盲显示为阿美替尼组。回顾该例患者，疗效显著，且不良反应仅出现轻度皮疹，并未发生3级以上不良反应。最后患者疾病进展为局部进展，局部治疗后继续采用阿美替尼治疗，疗效突出。
无法耐受奥希替尼？阿美替尼带来新选择
李娟教授：临床实践中，确实有部分患者因为不良安全事件不能耐受EGFR TKI的治疗。在FLAURA研究中，15%的患者因不良反应终止治疗。而AENEAS研究中，仅约3%的患者因不良安全事件终止用药。EGFR TKI临床应用过程中，有部分患者会出现间质性肺炎、QT间期异常，此时应如何处理呢？部分个案用药经验显示，不能耐受奥希替尼的患者应用阿美替尼后能够获益，但仍需进一步更多研究证据来证实。目前上海市胸科医院陆舜教授已经牵头进行Ⅱ期临床试验，针对奥希替尼不耐受患者，选择其他第三代EGFR TKI如阿美替尼治疗，非常期待该研究成果早日公布。
王启鸣教授：临床实践中也有部分患者因为奥希替尼不耐受而选择阿美替尼的患者。有1例患者服用奥希替尼后出现间质性肺炎，予以停药，待间质性肺炎疾病治疗稳定后，考虑阿美替尼在APOLLO研究中并无间质性肺炎不良事件发生，故更换阿美替尼继续靶向治疗，后续并未再出现间质性肺炎。因此通过临床研究数据和临床实践都证实，阿美替尼在间质性肺炎发生率并不高。若患者因间质性肺炎不耐受奥希替尼，建议患者可以选择阿美替尼继续靶向治疗。
总结
对于非小细胞肺癌患者，新药涌现，患者生存时间逐步延长，临床医生需要在关注新药为患者带来生存获益的同时关注不良安全事件。希望临床能够为患者带来生存延长的同时保证患者生活质量，维护患者生命尊严。期待中国原研的第三代EGFR TKI阿美替尼让更多中国肺癌患者活得更长，活得更好。
排版编辑：JASON
苏公网安备 32059002004080号
