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十邑论坛第112期 | 走近ASCO研究进展：针对肿瘤新抗原和肿瘤突变负荷的新疗法

2021年10月08日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。肿瘤新抗原和肿瘤突变负荷（TMB）和免疫治疗预后及结局具有相关性，癌症疫苗及过继细胞免疫等针对新抗原的疗法已经取得了初步成果。第112期“十邑论坛”为您带来针对新抗原和TMB的治疗进展。

赵珅解读

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赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

新抗原指由癌细胞中异常基因编码的肽段，因此不受中枢耐受性的影响。这些肽段可被细胞表面主要组织相容物（MHC）加工和递呈，并被T细胞识别。有证据表明新抗原可作为特异性肿瘤T细胞反应的有效靶点。多项研究表明新抗原负荷和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗疗效具有相关性。新抗原特异性T细胞扩增已经在多种抗肿瘤免疫治疗中得到证实，新抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可在体内体外杀伤肿瘤细胞。

研究发现在27种肿瘤中，TMB和ICI治疗的客观反应率（ORR）具有相关性。然而TMB依旧不是免疫治疗反应的完美预测因子，这是由于DNA损伤可能和其他机制的免疫控制相关，仅部分突变编码可被T细胞识别的新抗原，突变的克隆分布和类型也对肿瘤免疫具有重要影响。此外，非肿瘤抗原也在其中起到一定作用，除了肿瘤抗原影响的T细胞外，其他因素也参与肿瘤免疫。一项研究发现高TMB和T细胞炎症可独立预测帕博利珠单抗的治疗反应，而针对新抗原和TMB的疗法已经取得了初步研究进展。

选择T细胞识别新抗原

为提高新抗原在肿瘤控制中的作用和利用新抗原进行治疗，需要利用人类基因组信息明确哪些抗原可被T细胞识别。其工作流程包括发现肿瘤突变，对突变表达进行分析，芯片预测新抗原，T细胞验证性分析以验证新抗原（图1）。

图1 选择T细胞相关抗原流程

有实验室已经建立了不使用生物信息预测的方法。应用体外T细胞炎症，将编码多种新抗原的串联微小基因质粒引入抗原保护细胞中，这些细胞与T细胞共同培养，之后评价T细胞反应（图2）。然而这些方法可预测的新抗原比例非常小。

图2 不使用生物信息学选择新抗原的方法

利用新抗原进行治疗

利用新抗原进行治疗的策略有两种：癌症疫苗和过继细胞免疫。癌症疫苗可以启动激活和扩大内源性新抗原特异性T细胞反应，而过继输注富含新抗原的T细胞或新抗原T细胞受体（TCR）可诱发特异性T细胞增殖，从而介导抗肿瘤活性。

初步研究已经证实了这两种方法的可行性，安全性，免疫原性和抗肿瘤活性。一项研究在高危黑色素瘤和胶质母细胞瘤患者中使用个体化肽疫苗，结果发现了针对疫苗表位的T细胞反应，大多为突变特异性。2例患者在使用PD-1抑制剂后接受疫苗治疗，快速出现肿瘤反应，免疫疫苗抗原决定簇和CD4+及CD8+T细胞反应（图3）。T细胞从幼稚向记忆表型发生变化，并出现TCR多样化。疫苗诱导的免疫反应可持续数年，并观察到疫苗诱导的T细胞对新抗原和肿瘤相关抗原的应答，这表明肿瘤细胞的杀伤是由疫苗介导的（图4）。

图3 疫苗后肿瘤反应

图4 接受疫苗后的T细胞变化

而在胶质母细胞瘤的癌症疫苗临床研究中，发现接种疫苗后颅内肿瘤T细胞浸润增加，对T细胞的单细胞测序证明疫苗特异性T细胞被运输至肿瘤中（图5）。

图5 疫苗特异性T细胞运输至肿瘤

NT-001是纳武利尤单抗联合个体化疫苗治疗黑色素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌的1期研究。未接受过ICI治疗的患者接受纳武利尤单抗治疗，治疗第12周开始使用癌症疫苗PV-01，在不同时间点检测免疫反应并进行肿瘤活检。结果显示肿瘤出现良好应答（图6）。超过半数患者接受疫苗后重新诱导了T细胞免疫反应，且病理反应和无进展生存期（PFS）改善相关（图7）。而单纯纳武利尤单抗治疗无此反应。目前多项癌症疫苗的研究正在积极进行中，涉及多种肿瘤，并包括肽，DNA，RNA等多种新抗原方法。

图6 肿瘤反应

图7 T细胞反应和病理反应

一项研究显示转移性胆管癌患者的浸润淋巴细胞中含有CD4+T细胞，可以识别膀胱癌表达突变，输注细胞后患者靶病灶减小，获得长期稳定（图8）。而疾病进展时，输注细胞后再次获得肿瘤消退。

图8 过继细胞后肿瘤和免疫变化

综上，TMB和预后及肿瘤免疫治疗结局之间存在相关性，但是这种相关性并不完善。很多变量在其中起作用，包括T细胞对新抗原的识别，克隆多样化，肿瘤微环境的抑制回路等。然而新抗原是指导免疫治疗的确切靶点。癌症疫苗可行，安全并可诱导强烈免疫原性，癌症疫苗和过继细胞免疫等靶向新抗原的疗法已经初显疗效。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/112%E6%9C%9F.pptx

责任编辑：Yoly
排版编辑：晓栋