目前研究显示，对于携带 KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者，小分子靶向药物sotorasib可以给患者带来显著临床获益，这种获益在非小细胞肺癌（NSCLC）患者尤为显著。本研究就sotorasib对于接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性进行详细探讨，结果显示，sotorasib治疗可以给患者带来持久临床获益，并且没有新的安全性事件发生，相关研究发表在最新NEJM杂志。
背 景
目前研究显示，25%~30% 非鳞NSCLC中存在KRAS突变，KRAS突变NSCLC 构成一个分子多样性和临床异质性群体，标准治疗方案仅能提供一定程度的临床益处。在所有KRAS突变类型中，KRAS p.G12C单核苷酸变异是NSCLC中最常见的变异，在肺腺癌中的发生率约为13%。sotorasib是一种特异性、不可逆抑制KRASG12C靶点的小分子靶向药物。CodeBreaK100临床试验入组患者为既往接受过治疗的携带 KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者，第1阶段研究结果显示，sotorasib对上述患者显示出令人鼓舞的安全性和有效性，尤其是针对NSCLC患者。本研究旨在报告CodeBreaK100临床试验的第2阶段部分研究结果。
方 法
该项Ⅱ期、多中心、开放单臂临床试验评估了sotorasib 960 mg每天一次口服给药对于接受过标准治疗的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者的临床疗效。主要研究终点是客观缓解率（完全或部分环节）。次要研究终点包括缓解持续时间、疾病控制率（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期、总生存期和安全性。此外，本研究还对生物标志物与sotorasib治疗反应之间的关联进行相关探索。
该研究的关键入组标准如下：≥18岁；经病理证实携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者；抗PD-1/PD-L1免疫检测点抑制剂、铂类联合化疗后或免疫疗法联合铂类为基础化疗治疗后出现疾病进展；ECOG PS评分为0~1分；根据RECIST 1.1标准存在可测量病灶。
结 果
在2019年8月13日至2020年2月5日期间，共有126例之前接受过标准治疗的KRAS p.G12C 突变NSCLC患者入组，并接受至少一剂sotorasib治疗。2例患者在基线时没有可测量病灶，不符合疗效反应评估条件。剩余124 例患者中，1例未确认KRAS p.G12C突变；该患者病情稳定，并被纳入到预先指定的反应评估。
截止到2021年3月15日，本研究中位随访时间为15.3个月（范围为 1.1~18.4个月）。中位治疗持续时间为5.5个月（范围为0.2~17.8）。总共有88例患者 (69.8%) 接受了3个月或以上sotorasib治疗，60例患者(47.6%)接受6个月或以上sotorasib治疗，41例患者(32.5%) 接受9个月或以上sotorasib治疗。26例患者（20.6%）接受sotorasib减量治疗。在截至日期时，103例患者 (81.7%) 已停止sotorasib治疗，疾病进展（n= 83，65.9%）和不良事件发生（n= 11，8.7%）是最常见的停药原因。
入组患者的基线特征如表所示，在纳入的126例患者中，中位年龄为63.5岁（范围，37~80岁），117例患者（92.9%）当前或以往有吸烟史。入组患者接受全身抗肿瘤治疗的中位线数为2。之前接受过的治疗方案包括铂类化疗（113例患者，89.7%）、免疫检查点抑制剂（116例，92.1%）和抗血管生成治疗（25例，19.8%）。共有102例患者 (81.0%)接受铂类化疗和 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。
表1 基线患者特征
在可评估反应的124例患者中，4例(3.2%)患者疗效评估为完全缓解（complete response， CR），42例 (33.9%) 患者疗效评估为部分缓解（partial response，PR），客观缓解率为37.1%（n= 46，95% CI，28.6~46.2）疾病控制率为80.6%（n= 100，95% CI，72.6~ 87.2），具体结果如表2所示。102例患者 (82.3%) 可以观察到任意程度的肿瘤缩小，在所有有反应的患者中，肿瘤负荷（定义为所有目标病灶最长直径的总和）相对于基线的中位最佳百分比下降为 60%，结果如图 1A所示。
在疗效评估为CR或PR的46例患者中，中位反应时间为1.4个月（范围为1.2~10.1个月），中位反应持续时间为11.1个月（95% CI，6.9~could not be evaluated）。在大约第6周进行的第一次肿瘤评估时，33例患者 (71.7%) 对治疗产生反应。到数据截止日期时，16例患者 (34.7%) 仍在继续接受治疗并且没有发生疾病进展，结果如图 1B所示。在治疗有反应的患者中，Kaplan-Meier方法估算的3个月、6个月和9个月反应持续率分别为90.5%（95% CI，76.7~ 96.3）、70.8%（95% CI，54.3~82.2）和57.3%（ 95% CI，40.4~71.0）。
124例疗效可评估患者的中位无进展生存期为6.8个月（95% CI，5.1~8.2），结果如图 1C所示。Kaplan-Meier方法估算的6个月和9个月PFS率分别为52.2%（95% CI，42.6~60.9）和37.5%（95% CI，28.4~46.5）。所有126例入组患者的中位总生存期为12.5个月（95% CI，10.0 ~could not be evaluated），结果如图 1D所示。
图1 sotorasib治疗有效性评估
本研究还就sotorasib治疗反应与基线肿瘤PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷以及STK11、KEAP1和TP53突变之间的潜在关联进行探索性分析，上述突变是NSCLC中与KRAS突变最常出现的伴随突变。在接受PD-L1表达水平评估的86例患者中，在基线PD-L1表达水平范围内观察到客观反应和肿瘤缩小，其中48%（95% CI，32~63）PD- L1阴性组患者（肿瘤比例评分，<1%）对治疗产生反应，这一数字在总体人群中为42%（95% CI，31~53）。在接受肿瘤突变负荷评估的84例患者中，具有低肿瘤突变负荷（<10个突变/兆碱基）患者的治疗反应率为42%（95% CI，30~55），这一数字在具有高肿瘤突变负荷（≥10 个突变/兆碱基）患者中为40 %（95% CI，16~68）。
在评估基因组改变的104例患者中，在STK11、KEAP1和TP53 突变亚组中观察到了治疗疗效。在STK11突变并且KEAP1野生型患者中，反应率可以达到50%（95% CI，28~72）。在STK11和KEAP1共突变患者中，反应率可以达到23%（95% CI，5~54），对于STK11野生型、KEAP1突变患者，反应率可以达到14%（95% CI，0~58）。
就安全性而言，任意级别不良事件的发生率为99.2%（125/126），最常见的不良事件是腹泻（n= 64，50.8%）、恶心（n= 39，31.0%）、疲劳（n= 32，25.4%）、关节痛（n= 27， 21.4%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（n= 27， 21.4%），丙氨酸转氨酶水平升高（n= 26， 20.6%）。另外，分别有53例 (42.1%)、4例 (3.2%)和 20例患者 (15.9%) 发生3、4和5级不良事件。
共有88例患者 (69.8%) 报告了研究人员认为与治疗相关的任意级别不良事件（治疗相关不良事件）。治疗相关不良事件的最严重等级发生情况如下：25例患者（19.8%）发生3 级治疗相关不良事件，1例患者（0.8%；肺炎和呼吸困难）发生4级治疗相关不良事件，本研究未观察到5 级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件是腹泻（n= 40，31.7%）、恶心（n= 24， 19.0%）、丙氨酸转氨酶水平升高（n= 19，15.1%）、天冬氨酸转氨酶升高水平（n= 19， 15.1%）和疲劳（n= 14，11.1%）。治疗相关不良事件共导致28例患者 (22.2%) 治疗剂量调整（剂量中断、减少或两者兼顾），并且导致9例患者（7.1%）治疗终止。导致剂量调整的最常见治疗相关不良事件是腹泻（n= 10，7.9%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（n= 10， 7.9%）、丙氨酸转氨酶水平升高（n= 9，7.1%）、血清碱性磷酸酶水平升高（n= 3, 2.4%）和恶心（n= 3, 2.4%）。
结 论
该项Ⅱ期临床试验结果显示，对于之前接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者，sotorasib治疗可以给患者带来持久临床获益，并且没有新的安全性事件发生。
Skoulidis F, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381.
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