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【肿瘤精准治疗大咖谈系列三】沈波教授：EGFR突变NSCLC的未来之路

2021年09月26日

来源：肿瘤资讯

2021年9月3日~4日，肿瘤精准治疗紫金论坛暨中国抗癌协会国际医疗交流分会肿瘤精准诊疗新进展学术会议（南京站）隆重举行。论坛由江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会，中国抗癌协会国际医疗交流分会，江苏省癌症中心主办，江苏省肿瘤医院，南京医科大学附属肿瘤医院，江苏省肿瘤防治研究所承办。会议旨在将国内各方肿瘤专家汇集一堂，就肿瘤治疗的规范化、精准化、最新研究进展以及优化的治疗方案进行深入探讨。会上【肿瘤资讯】特别邀请到江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院沈波教授对EGFR-TKI用于NSCLC的治疗的最新进展、未来发展以及挑战为大家详细解读，以飨读者。

专家简介

沈波

主任医师、研究员、博士生导师

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院内科行政副主任

江苏省有突出贡献中青年专家

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委兼学术秘书

中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员

中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国医院协会精准医学分会委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

江苏省免疫学会转化医学分会主任委员

江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主委

江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委

EGFR-TKI耐药问题一直备受临床关注，未来是否可以通过EGFR-TKI联合治疗模式延缓耐药，延长患者生存？

EGFR-TKI耐药是一个非常棘手的也迫切需要解决的临床问题。据统计，在中国已经有一万多人使用EGFR-TKI，所以EGFR-TKI耐药问题应该被重视。我们知道的第一个耐药机制就是最热门的T790M突变耐药，在改善EGFR-TKI耐药方面，目前临床研究取得了部分效果。

另一种耐药机制是c-Met，我用“初露曙光”来形容c-Met，意思是刚刚看到了一点希望。这个希望就是我们找到了c-Met抑制剂。为什么说是“初露曙光”呢？因为在临床试验中我们已经看到了它的疗效。如果我们特异选择c-Met扩增或者高度表达的患者，那么c-Met抑制剂的有效率会达到40%以上，所以该药物的前景我也是非常看好的。

目前多项研究显示EGFR-TKI用于非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗能够显著降低疾病复发风险。对于EGFR-TKI用于NSCLC术后辅助治疗的前景和挑战，您如何看待？

在上个世纪大家就在探讨可切除肺癌切除后还要不要治疗。早在2005年，经过8项临床研究，最终确定了术后辅助化疗作为术后辅助治疗的主要模式。当时我们可以看到的共识是，完整切除后的肺癌患者从ⅠB期到ⅢA期可以接受含铂的两药化疗，N2的患者还需要接受术后的放射治疗。从2005年的共识一直持续到现在，后续的研究显示术后辅助的细胞毒药物化疗提高生存大概平均只有5%，还有一部分患者是药物毒性大，造成死亡，大家一直在探索如何寻找高效低毒的药物进行术后辅助治疗。

一代TKI使晚期NSCLC 5年生存达到20%左右，取得了非常好的疗效。所以外科医生想能不能把一代TKI用于EGFR活性突变的术后患者。包括针对术后的Ⅰ期-Ⅲ期肺癌患者的第1项BR19研究，和第2项RADIANT研究，两项研究均未成功。而第3项是SELECT研究，是由MSKCC（斯隆-凯特琳癌症中心）做的单臂研究，针对Ⅰ期到Ⅲ期的患者进行术后单臂使用厄洛替尼的治疗，生存率首次达到86%以上。这三项研究告诉我们选择合适的病人很重要。

国内进行的术后靶向药物辅助治疗的ADJUVANT研究和EVAN研究，选择19和21外显子患者来进行头对头比较，我们惊喜的发现这两项研究都达到了预设的终点，两年DFS都优于化疗组。

2020年，ADAURA研究和EVIDENCE研究结果鼓舞人心。ADAURA研究是第一个三代TKI和安慰剂作对照的一项研究，由于HR值非常好，所以提前揭盲。EVIDENCE研究是针对EGFR活性突变患者在接受完整切除后服用两年药物和 NP方案作为对照的一项研究。目前可看到EVIDENCE研究有一个非常好的研究结果，研究结果会在2021年的WCLC上公布。现在看到的这项研究结果是，使用埃克替尼组的患者，有非常好的两年DFS。埃克替尼组的患者对比化疗组，明显拉开了曲线，这些患者术后的无病生存期（DFS）大幅度提高。ADAURA研究和EVIDENCE研究改变了临床行为和指南。EVIDENCE研究已经锁库，进入提前审批通道。我们希望2021年埃克替尼术后辅助治疗的适应症尽早获批。

ADAURA研究、EVIDENCE研究、ADJUVANT研究和EVAN研究均显示术后靶向治疗对活性突变的患者更低毒，也更长生存，但是DFS能否转化成OS？我们依然要等待最终的OS结果，但更新的ADJUVANT研究的OS是有获益趋势的，我们也相信EVIDENCE研究会有更好的OS获益结果。

在今后的术后辅助治疗中如何筛选获益的人群？在EVIDENCE研究中，19外显子突变患者有更好的获益，但是对于21外显子患者要不要再加入其他治疗？比如联合化疗、联合抗血管生成治疗。在今后的治疗中，针对伴有21外显子或者其他共突变的患者，我们会选择其他联合方案。

针对活性突变患者进行小分子TKI术后辅助治疗已经成为不可阻挡的趋势。针对上面的几项研究，外科医生有几个问题需要关注,第一，耐药以后的治疗怎么办？第二，复发耐药的方式是什么？第三，我们到底给病人使用药物的暴露时间有多长？是EVIDENCE研究的22个月以上还是ADJUVANT研究的18个月以上？这些还需要更多的数据才能回答，我希望有更好的数据为临床患者服务。

随着多种EGFR-TKI获批上市，临床实践过程中NSCLC患者应该如何选择不同EGFR-TKI，主要的考量因素有哪些？

如今国内EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗选择很多，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的阿法替尼、达可替尼，以及第三代的奥希替尼。从临床疗效和指南推荐来说，这些药物都能用于一线治疗，但是在临床实践中我们该如何应用呢？实际上，我们不仅要评价疗效，还要关注药物的毒性、患者耐受情况、药物的临床可及性和是否纳入医保等等。第二代药物达可替尼具有很好的疗效，临床治疗上只要做好不良反应管理，达可替尼将能发挥更大的作用，因此对于临床医生、护士和患者，要了解达可替尼的不良反应特点，及时做好诊断和处理。除了毒副反应，临床医生还要考虑亚组疗效，例如一些EGFR少见突变的患者，可能会考虑应用第二代药物，而需要穿透血脑屏障的则更多应用第三代药物。因此，不同代的EGFR TKI、不同的药物均有其各自的特点，也有不同的应用范围，在临床治疗上应综合考虑。

责任编辑：Joe
排版编辑：Dawn