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【2021 ESMO】孙涛教授：ADC治疗时代，T-DXd有望改写HER2+ mBC的治疗模式

2021年09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的全球肿瘤学盛会——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已经于9月16~21日在线上召开。ESMO年会承载了国际肿瘤学界的万众期待，汇聚了最新的前沿成果，其中登顶2021 ESMO LBA1的DESTINY-Breast03研究中期分析数据，在9月18日全体大会（Presidential Symposium）上以第一个口头报告惊艳亮相。研究结果重磅发布之际，【肿瘤资讯】特别邀请该项目PI之一，辽宁省肿瘤医院孙涛教授一起研读DESTINY-Breast03数据和分享研究体会。

孙涛

主任医师、教授、博士生导师

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国医科大学博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任
辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者
辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百人才”
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员

DESTINY-Breast03研究概要

DESTINY-Breast03研究是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中与T-DM1进行头对头比较并取得阳性结果、具有显著临床意义的多中心Ⅲ期注册RCT，这将成为改变治疗指南的里程碑式的研究。

研究纳入了来自亚洲、欧洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多个研究中心共约500例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分入T-DXd （5.4 mg/kg q3w）组或T-DM1（3.6 mg/kg q3w）组。中国有12家中心参与并完成65例中国患者入组。主要终点为独立评审委员会（IBCR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括PFS（研究者评估）、总生存期（OS）、客观缓解率、缓解持续时间及安全性等。

图1.DESTINY-Breast03研究设计

7.8*10负22次方--正面battle战胜T-DM1

截至2021年5月21日，共有524例患者随机入组，中位年龄为54岁（范围：20~83岁）。结果显示，两组PFS的风险比（HR）为0.2840（P= 7.8 x 10^-22）；T-DXd未达到中位PFS，T-DM1为6.8个月。T-DXd组中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7～29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7～25.1）；主要终点PFS具有高度显著的统计学差异，并实现具有临床意义的PFS改善。

图2.主要终点PFS数据

尽管关键次要终点OS数据尚未成熟，但T-DXd相较T-DM1已显示出明显的OS改善趋势。T-DXd组和T-DM1组的12个月OS事件发生率估计值分别为94.1%（95%CI 90.3～96.4）和85.9%（95%CI 80.9～89.7）；HR = 0.5546（95%CI 0.3587～0.8576；P = 0.007172未超过预先规定的显著性界值）。上次观察到HR为0.28的两条生存曲线如此分开的还是肺癌中泰瑞沙的PFS数据，T-DXd的生存曲线让人惊艳，生存曲线之间的差距足以跑一辆“双层巴士车”。

图3. 次要研究终点OS数据

同时，令人欣喜的是T-DXd的安全性与前期临床试验一致，未出现新的安全性信号。对于此前受到广泛关注的间质性肺炎（ILD），T-DXd组的发生率为10.5%，但绝大部分为1/2级（9.7%），仅2例患者为3级（0.8%），没有患者发生4/5级ILD。而T-DM1组有1.9%患者发生了药物相关ILD，均为1/2级。可以看出，和DESTINY-Breast01研究中T-DXd用于接受过多线治疗的重度经治患者相比，ILD发生率和严重程度有显著改善，这说明早线患者良好的身体状况以及密切的随访可以预防和改善ILD的影响。

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图4. 安全性数据

整体来讲，新的数据显示T-DXd的不良反应可管理、可控制，为临床应用奠定良好基础基于该研究成果，HER2阳性晚期乳腺癌患者有望迎来新的二线治疗策略。

T-DXd凸显实力疗效--ADC迭代升级机制

T-DXd在2021年被提名盖伦最佳生物技术产品奖。盖伦奖（Prix Galien Award）被公认为制药和生物医疗行业的最高荣誉，旨在褒奖医疗、科学在研究与创新领域所取得的卓越贡献，被誉为“医药界的诺贝尔奖”。T-DXd能够拥有如此强劲的疗效实力，以及被盖伦奖提名，这在于其ADC机制迭代升级。T-Dxd是由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。作为新一代ADC药物，T-DXd具有独特的结构和机制优势。

其一，偶联的载药DXd具有高度活性，细胞毒性为伊立替康活性衍生物的10倍。

其二，可特异性裂解的四肽连接子两者结合非常牢固，在血浆中非常稳定，当HER2阳性乳腺癌细胞摄取了T-DXd后，经细胞内溶酶体酶切后释放DXd，精准杀伤肿瘤细胞，从而提高疗效，降低不良反应的发生。

其三，DXd除可精准杀灭HER2高表达肿瘤细胞外，还可通过跨膜作用发挥“旁观者效应”，杀伤邻近肿瘤细胞，为杀伤HER2低表达细胞奠定了基础。

其四，T-DXd的药物抗体比高达8：1，抗肿瘤作用更强。

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图5.T-Dxd与T-DM1的药物不同点

T-DXd卓越的既往研究--DESTINY-Breast01研究

2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中，DESTINY-Breast01研究以突破性疗效数据惊艳亮相。T-DXd获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于转移后接受过2种或以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌治疗适应证，且快速获得美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2020年第2版）首次推荐。

2020 SABCS中DESTINY-Breast01研究发布更新数据显示，中位无进展生存期（PFS）已达19.4个月，中位总生存期（OS）为24.6个月，疾病控制率高达97.3%，并且随着治疗延长和管理经验的累积，治疗相关安全事件可控。研究展现了T-DXd巨大的前移应用潜力，更为DESTINY-Breast03研究的成功埋下了伏笔。

T-DXd值得期待的美好未来—乳腺癌HER2低表达和其他癌种

作为第一项T-DXd的III期临床研究，DESTINY-Breast03将奠定T-DXd在HER2阳性乳腺癌中的突破性地位。这让大家对后续DESTINY-Breast系列研究也有了更多期待，如探索T-DXd在HER2低表达人群中疗效的DESTINY-Breast04研究，T-DXd对比T-DM1用于新辅助治疗后肿瘤残留浸润的HER2阳性高危早期乳腺癌的DESTINY-Breast05研究、T-DXd对比研究者选择的化疗方案用于激素受体阳性（HR+）/HER2低表达内分泌治疗进展转移性乳腺癌的DESTINY-Breast06研究、T-DXd联合治疗用于HER2阳性晚期乳腺癌的DESTINY-Breast07研究及T-DXd联合治疗用于HER2低表达转移性乳腺癌的DESTINY-Breast08研究均在积极进行中。这些广泛的探索布局将进一步挖掘T-DXd在乳腺癌的治疗潜力，有望满足更多临床需求、造福更多乳腺癌患者生命。

说起T-DXd的综合临床研究成果，可谓是“实力抢镜”，虽然以乳腺癌后线治疗起家，但临床数据还遍布胃癌、肺癌、结直肠癌，给多癌种HER2突变患者带来了新的治疗希望，展现出非凡的潜力！

DESTINY-Gastric01研究显示接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，T-DXd与化疗方案相比其死亡风险降低41%（HR=0.59），基于此，FDA获批T-DXd用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。
DESTINY-Lung01研究是一项多中心的二期临床研究，HER2阳性的非小细胞肺癌患者总体治疗应答率为55%，缓解持续时间中位数是9.3个月，中位无进展生存时间是8.2个月，中位总生存时间达到了17.8个月。难能可贵的是，无论HER2基因是点突变，还是扩增和过表达，均能从T-DXd的治疗里获益。安全性方面，26%的患者出现了药物相关间质性肺病，2名患者因此而去世。
DESTINY-CRC01研究在HER2阳性、标准治疗难治的转移性结直肠癌中显示出了有前途的、持久的活性：缓解率（主要终点）为45.3%（95%CI 31.6～59.6），其中1例（2%）患者完全缓解，23例（43%）患者部分缓解。

当下有为，未来可期！希望T-DXd能突破性的拓展抗HER2治疗的适用人群，继续改写抗HER2治疗格局，造福全球肿瘤患者！

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Emily