三倍常规剂量的伏美替尼治疗EGFR 20 ins突变NSCLC安全性佳
在刚刚闭幕的欧洲肿瘤内科学年会（ESMO，9月16日-9月21日）上，中国原研的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伏美替尼（以下简称“伏美替尼")治疗EGFR 20外显子插入（ex20 ins）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅰb期临床研究（FAVOUR）公布了第一队列的结果（摘要#1325）[1]。
图1 FAVOUR 研究设计[1]
该结果显示，接受每日240mg伏美替尼一线治疗的10例患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小，中位缩瘤幅度-51.8%，疾病控制率100%；其中6例患者的肿瘤达到了客观缓解标准，确认的ORR为60%[1]。
表1 FAVOUR研究疗效结果：患者均出现不同程度的肿瘤靶病灶缩小[1]
在安全性方面，9例入组患者出现治疗相关不良反应，最常见的治疗相关不良反应为腹泻。1例因为腹泻中断治疗6天，随后继续每日240mg伏美替尼治疗。但在该队列中尚未观察到3级或3级以上的不良反应[1]。
虽然FAVOUR研究的样本量较小，但三倍常规剂量的伏美替尼治疗【中位药物暴露时间4.1个月（范围为2.7~5.4个月）】没有带来一例≥3级不良反应，总体提示伏美替尼是一个安全性不错的三代EGFR TKI。这为其用于罕见和少见EGFR突变NSCLC、肺癌脑转移NSCLC以及术后辅助治疗带来了广阔的临床应用空间。
2020年世界肺癌大会公布的伏美替尼的Ⅱa期临床研究结果发现，每日服用160mg伏美替尼治疗脑转移患者的颅内有效率为84.6%，而80mg治疗的有效率为60%。且相比于每日服用80mg，每日服用160mg并未明显增加严重不良反应[2]。
表2 WCLC公布的不同剂量组中枢神经系统（CNS）转移患者疗效结果（数据截止日期：2020-01-29）[3]
在EGFR突变晚期NSCLC逐渐成为慢性病的时代背景下，靶向治疗将面临哪些挑战？除了ORR、PFS和OS这些药物疗效评估指标, 还有哪些指标的临床意义将愈发凸显？当肺癌成为慢性病，三代EGFR TKI的长期安全性有多重要？
近日，有幸采访到FAVOUR研究的牵头人、交通大学附属上海胸科医院呼吸科韩宝惠教授，并围绕这些问题进行了深入的沟通。
上海市胸科医院呼吸内科主任
中华肺癌学院执行院长
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药品监督管理局（NMPA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
随着EGFR/ALK驱动基因靶点药物的不断迭代更新，EGFR/ALK突变阳性晚期NSCLC患者的生存期越来越长。在此背景下，治疗仍面临哪些挑战？
韩宝惠教授：自2005年第一个EGFR TKI类药物在国内获批治疗晚期NSCLC以来的16年间，第一代、第二代和第三代的针对EGFR靶点的靶向治疗药物相比含铂化疗显著提升了患者的无进展生存期，将晚期肺癌变成慢性病已经在部分患者中成为现实。虽然靶向治疗尚不能彻底清除肿瘤，根治晚期肺癌，但它让部分肺癌患者可以带瘤生存。
在将肺癌转变为慢性病的过程中，需要克服的最大障碍就是癌细胞向重要脏器的转移。首当其冲的应该是脑转移，因为接近半数晚期NSCLC会出现不同程度或不同表现形式的脑转移，而这种脑转移最终会成为对患者生存最大的威胁。
治疗肺癌CNS转移是否需要增加药物剂量？
韩宝惠教授：相比第一代EGFR TKI, 三代EGFR TKI可以穿透血脑屏障，入脑更好。在临床实践中，治疗脑转移或者脑膜转移就像治疗EGFR罕见或少见突变一样，往往需要增加药物的剂量，以确保在脑脊液和脑部有足够的药物浓度。但是能否增加剂量，和药物的安全性和耐受性有密切的关联。抗肿瘤药物的剂量强度与其降低肿瘤负荷、实现肿瘤降期成正相关性，也就是说在一定限度内提高药物剂量可加强杀伤肿瘤或者减轻肿瘤负荷的功效。
化疗药物的治疗窗比较窄，因为它有一个剂量限制性毒性，而靶向治疗药物的治疗窗则较宽，为临床克服耐药、特殊脏器转移问题奠定了一个安全的基础。但调整药物剂量时，临床的最大担忧是高剂量带来的安全隐患。这种安全隐患包括了脏器的毒性，比如肝功能衰竭、严重的腹泻和间质性肺炎。
如果提高剂量带来的治疗效果远大于它的毒性，尤其是在提高至两倍剂量，甚至是三倍剂量后，药物安全性数据和推荐剂量相差不多，我觉得这对于肺癌脑转移以及罕见或少见EGFR突变NSCLC患者将是一种非常好的治疗策略。
在FAVOUR研究中，使用三倍常规剂量(240mg)伏美替尼并未带来严重不良反应。为什么选择了这个剂量？
韩宝惠教授： 在伏美替尼Ⅰ期剂量递增试验中，其剂量从20mg/d递增至240 mg/d，未观察到剂量限制性毒性，未获得最大耐受剂量。
参与Ⅰ期剂量递增试验和Ⅰ-Ⅱ期剂量扩展试验的130例患者中，18例患者接受240mg/d治疗，≥3级不良事件/治疗相关不良事件较80mg/d患者组未见升高，表现出良好的安全性。
FAVOUR研究的初步结果显示，240mg伏美替尼治疗仍然有比较好的安全记录，除了腹泻的相对增加外，肝脏毒性以及间质性肺炎的发生率并没有明显增加。
为什么伏美替尼剂量安全窗口可以这么宽？
韩宝惠教授：伏美替尼创新性地引入三氟乙氧基吡啶结构，使其原型药物及主要代谢产物均有抗肿瘤高活性，而且两者的抑瘤作用都具有高度的选择性。
其实，其它三代EGFR TKI对EGFR突变靶点的选择特异性也很强，但是进入人体后的代谢产物却失去了高度选择性，对EGFR敏感突变和EGFR野生型都能产生抑制作用，导致不良反应的发生。
当前国内有三个三代EGFR TKI类药物获批晚期肺癌治疗适应证。在临床实践中，如果患者对一个药物不耐受，是否会考虑更换使用另外一个三代EGFR TKI药物？
韩宝惠教授：第一代、第二代以及第三代EGFR TKI的多个药物为临床医生提供了非常多样的选项，为医生更有效和安全地治疗带来了灵活性。
比如，当一个三代EGFR TKI引起了比较严重的间质性肺炎而不得不停药或者患者因为严重腹泻而无法耐受继续治疗时，我们完全可以选择其它三代EGFR TKI类药物。
我觉得伏美替尼作为一个比较安全、毒副反应相对比较低的优秀的三代EGFR TKI的治疗性的药物，完全可以在其它药物毒性不能耐受的情况下“独当一面”，因为它的疗效和安全性都已在临床研究和实践中得到了验证。
当前国内已有三代EGFR TKI靶向药物获批用于早中期NSCLC患者的术后辅助治疗。对于术后辅助治疗，靶向治疗药物的安全性是否更重要？
韩宝惠教授：早中期肺癌在R0切除手术后的药物辅助治疗基本上是一种在没有肿瘤负荷情况下进行的干预，是一种预防性治疗，所以对安全性的要求要远高于不能开刀只能接受内科姑息治疗的晚期肺癌。而且一般情况下，辅助治疗的疗程相对于晚期肺癌的治疗疗程要更长一些。
虽然依据全球的大型Ⅲ期临床研究结果，我国药品审批和监管部门已经批准了三代EGFR TKI用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者术后辅助治疗，但我觉得我们仍然需要拿出三代EGFR TKI用于辅助治疗中国人群的循证医学证据来更好地指导我们的临床实践。因为无论是化疗、靶向治疗，还是目前如火如荼的免疫治疗，都存在着高加索人种和其他人种，比如中国人群，在疗效和安全性上的显著区别。
所以，尽管国外做了大样本的临床研究，但是如果中国的样本量不够的话，我觉得完全有必要由我们中国的企业和专家来牵头做针对中国患者的大型的Ⅲ期验证性临床试验，以了解治疗中国患者的疗效和安全性。
由广州医科大学附属第一医院何建行院长牵头开展的伏美替尼用于接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期注册临床研究（FORWARD）已于今年启动。研究比较伏美替尼与安慰剂辅助治疗3年的疗效和安全性。我们希望FORWARD研究能填补这片空白。
9月25日，在即将开幕的第24届CSCO大会期间，韩宝惠教授将与浙江大学医学院附属第一医院肺部疾病诊疗中心主任胡坚教授，以及华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤内科董晓荣教授共同呈现包括伏美替尼在内的三代EGFR TKI用于晚期以及早中期NSCLC的最新临床研究进展。
[1] Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325
[2] Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286
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