免疫治疗进展不断，不断改善多种肿瘤患者的预后。百时美施贵宝（BMS）旗下免疫药物更是捷报频传，纳武利尤单抗除了非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞癌及晚期胃癌三线适应证外，近日再次获批晚期胃癌一线治疗适应证。同时，伊匹木单抗获批上市，联合纳武利尤单抗用于恶性胸膜间皮瘤（MPM）治疗。2021年9月12日，秋愈——BMS免疫肿瘤四季论坛隆重举行，旨在推动免疫治疗进展，促进免疫治疗的规范合理应用。会议上特邀会议主席广州中医药大学第一附属医院林丽珠教授，广东省人民医院杨衿记教授，湖南省肿瘤医院杨农教授进行专访，分享晚期NSCLC、MPM、胃癌等肿瘤免疫治疗进展和临床体会。
广州中医药大学第一附属医院副院长
国家临床重点专科、国家中医药管理局重点专科学术带头人
国家区域中医（肿瘤）诊疗中心建设单位负责人
国家药物临床试验机构肿瘤专业负责人
广东省重点学科中西医结合临床学科带头人
广东省总工会副主席（兼职）
《中医肿瘤学杂志》副主编
世界中医药学会联合会癌症姑息治疗研究专业委员会会长
中国民族医药学会肿瘤学分会会长
广东省医学领军人才、广东省名中医
十九大党代表、全国先进工作者
享受国务院政府特殊津贴专家
全国最美中医、中国好医生
从事肿瘤中西医结合研究30多年，擅长中晚期肺癌、肝癌和大肠癌等恶性肿瘤的综合治疗，主持国家“十五”攻关项目、“十一五”支撑计划、国家自然科学基金、国家三部委重大专项等项目40余项，承担及参与国内外GCP研究项目近50项，相关研究成果获得广东省科技进步一等奖、教育部科学技术进步一等奖等多项奖励。2020年林丽珠名医团队获“健康传播名医团队金奖”
广东省人民医院肿瘤中心党总支书记/主任、肿瘤中心肺一科主任
广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学早期临床试验。
主攻肺癌MDT与精准治疗。主持2项国家自然科学基金面上项目和1项国家科技部慢病重大项目子课题。
研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、IO治疗的精准化。
近几年来以第一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文20篇，最高IF2017：21.466。
以共同完成人获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各2次 。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”奖。
湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
肿瘤内科教研室主任、肺胃肠肿瘤内科主任
湖南省肿瘤化疗质量控制中心主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
国家科技重大专项首席专家
国家药监总局新药审评专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员
CTONG主要研究者
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会、药物研发专委会委员、神经系统肿瘤专委会常委
中国抗癌协会青委常委、抗肿瘤药物常委、肿瘤人工智能专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员 中国老年医学会肿瘤学分会委员
湖南“225”工程医学学科带头人
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员、肺癌专委会副主委
引领未来，开创世纪
纳武利尤单抗是我国目前唯一获批NSCLC二线治疗适应证的免疫药物，临床应用符合规范
林丽珠教授：二线治疗选择应考虑多方面因素，最重要的是要按照规范来进行。2019年国家发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》之后，临床用药过程中就有了方向，规范和指南。作为临床医生，按照指南制定治疗方案一方面可以保障患者的利益，另一方面医生自己也得到保护。纳武利尤单抗是我们国家NSCLC中唯一的获批二线治疗免疫药物，因此是此类患者的规范二线治疗。
CheckMate-017/057两项研究证实和多西他赛相比，纳武利尤单抗的5年生存率提高5倍，中国进行的CheckMate 078研究显示患者接受纳武利尤单抗治疗的3年生存率达到19%。另外不论患者PD-L1表达如何，患者均有获益，这一点难能可贵。这些研究结果使得我们对纳武利尤单抗的治疗更加有信心。而实际疗效如何还有待于临床实践进一步观察，因为临床试验和真实世界还是有所不同，真实世界研究可以提供更多的证据支持。所以通过依照指南的临床应用，不断积累，相信会得到更好的数据。
CheckMate-649成绩优异，纳武利尤单抗为晚期胃癌治疗带来突破
林丽珠教授：纳武利尤单抗在实体瘤中的应用方面做了很多贡献，始终在不断探索。晚期胃癌治疗困难，不论化疗还是免疫治疗都充满挑战，既往有多项临床试验以失败告终。而CheckMate-649研究中，纳武利尤单抗在晚期胃癌中能够获得如此优异的临床疗效，非常令人鼓舞，对于中国这个胃癌大国来讲意义重大，有望为患者带来更多获益。我们也期待更多数据来证明临床研究的结果。
多种支付渠道，推进慈善计划，提高药物可及性
林丽珠教授：药物经济学是摆在民众面前最富有挑战性的问题之一，药物可及性实际上也包括了药物经济学。随着新药的不断推出，国家对这些问题也采取了很多相应措施，通过医保谈判使很多药物价格明显降低，使得药物可及性得到提高。纳武利尤单抗目前还没有纳入医保，因此商业保险可作为补充。此外，各地政府也推出保险外的惠民支付，例如广州的“穗岁康”等。另外最主要的是企业推出了慈善赠药计划，这种慈善项目确实解决了大部分患者的问题，比如两周方案推出了年度“3+3，后续3+X”方案，三周方案推出了年度“2+2，后续2+X”方案。我们一方面希望药物有很好的疗效，另外一方面希望从药物经济学来讲患者能够可及，价格更加合理。纳武利尤单抗不论是在肺癌二线治疗还是胃癌一线治疗都带来了很好的开端，希望能为患者带来更多获益。
疗效提升，安心之选
纳武利尤单抗在NSCLC二线治疗中疗效及安全性均优于化疗
杨衿记教授：既往野生型晚期NSCLC的二线治疗为单药化疗，改变临床实践的治疗方案需要和标准治疗对比。纳武利尤单抗和标准二线治疗多西他赛进行对比的证据来源较早，样本量大，而且同时有欧美和中国的数据，研究证据充足。研究证实PD-1单抗纳武利尤单抗优于化疗。后续再研发的二线免疫治疗应该和纳武利尤单抗进行对比。从证据的严谨程度和创新价值来看，纳武利尤单抗二线治疗的证据最多，证实疗效和安全性均优于化疗，是国际及中国指南推荐的标准二线治疗。
CheckMate-017，CheckMate-057等研究显示纳武利尤单抗的5年生存率是化疗的5倍，且安全性好于化疗，3级以上毒性发生率低且可控。
双免疫治疗改变MPM和NSCLC治疗格局，更多应用场景值得探索
杨衿记教授：MPM中的3期临床试验数据显示双免疫疗法可以把2年生存率提高到41%，这是前所未有的数据，是MPM治疗中非常好的证据。
另外还有一些未知领域，例如免疫治疗耐药后二线治疗是否可以使用双免疫疗法，在广泛期小细胞肺癌（SCLC）领域，一线标准治疗化疗联合PD-L1单抗耐药后是否可以使用双免疫治疗，CTLA-4通路是否具有疗效预测标志物等都是值得我们未来去探索的。
总体来讲双免治疗为晚期肿瘤提供了治疗新思路，是一种新的免疫治疗策略，有可能会改变未来的临床实践。
双免疫治疗疗效增加，不良反应可控
杨衿记教授：双免疫治疗就是两个通路的双重单抗的联合使用，以更多地调动体内淋巴细胞亚群，有效杀死肿瘤细胞，比单药取得更好的疗效。毒性方面，双免疫联合化疗毒性有所增加，单纯双免疫疗法的3级以上毒性可控，发生率低于化疗，安全性良好。所以在经过选择的患者中，特别是ECOG 0~1分、PD-L1＜1%的患者是需要改善疗效的最好人群。
2年生存突破40%，双免疫疗法为MPM治疗带来革命性变化
杨衿记教授：既往MPM的2年生存率不超过30%，双免疫联合化疗的2年生存率达到40%以上，这是长生存的突破。患者达到2年生存后，有望获得5年生存机会，达到肿瘤慢病化。所以免疫治疗带来了革命性变化，可以激活免疫耐受相关的免疫通路，利用体内免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞，为更多患者带来长生存。
免疫联合治疗策略是未来之路
杨衿记教授：免疫治疗需要使用生物标志物达到精准治疗，预测毒性。但是部分患者也丧失了免疫治疗机会。只有通过联合治疗才能扩大获益人群，使所谓“冷肿瘤”患者同样获益。免疫治疗联合化疗，免疫治疗联合抗血管生成治疗，以及CTLA-4通路和PD-1通路的联合抑制都是能够改善免疫治疗疗效的重要策略。
免疫治疗耐药之后的治疗策略还需要更多研究探索。例如SCLC中，PD-L1单抗联合化疗可带来2个月的OS获益，而耐药之后换用另外一种免疫单抗或者联合治疗是否可行还需要探索。如果这个既精准，又能使更多患者获益的免疫治疗联合方案落地，将会使得更多患有风险高、生长快、容易复发转移肿瘤的患者得到更好治疗，这才是我们未来要走的路。
期待进行更多真实世界研究弥补随机对照研究的不足，切实惠及患者
杨衿记教授：期待更多基层医院接受新的治疗理念，达到肿瘤治疗的规范化、标准化，将最新研究成果转化到实践中来，团结起来进行真实世界研究，这才是临床医生进行转化研究的重要导向。临床试验入组标准严格，患者代表性不足，还需要大量的真实世界研究来弥补随机对照研究的不足，使得数据更加贴近临床，贴近基层医院，贴近所有患者情况，这样免疫治疗的革命性变化才能切实使每一个患者受益。
证据坚实，格局革新
纳武利尤单抗是NSCLC二线规范治疗的首选药物
杨农教授：治疗应遵循获批适应证、权威指南推荐和药品说明书合理选择。纳武利尤单抗是国内唯一获批二线NSCLC治疗适应证的PD-1抑制剂，也是迄今为止唯一在中国肺癌患者中开展的二线治疗临床研究中取得与西方人群一致性获益的免疫检查点抑制剂（ICI）。目前国内已有多个ICI获批用于一线治疗，而在二线，目前仅获批了纳武利尤单抗。CheckMate-017/057两项研究证实，与多西他赛相比，接受纳武利尤单抗治疗的患者在5年时具有OS的持续获益，获益无论PD-L1表达状态。中国研究CheckMate 078显示无论PD-L1表达状态，中国患者的3年生存达到19%，与全球研究结果一致，中国患者同样获益显著。纳武利尤单抗拥有50多项全球真实世界研究，涵盖30,000多例患者，疗效和安全性已在真实世界中得到充分证实，目前纳武利尤单抗拥有全球最多且坚实的二线NSCLC免疫治疗真实世界研究数据，因此是二线规范用药的首选药物。
双免疫治疗改变了胸部肿瘤治疗格局
杨农教授：CheckMate-743是O+Y对比培美曲塞联合铂类化疗一线治疗不可切除MPM的随机对照、开放标签、3期临床试验。结果显示，在不同组织学类型中，O+Y都可带来OS获益。自2003年培美曲塞联合铂类化疗方案获批以来，MPM十余年无新的系统治疗方案获批。直到2020年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于CheckMate-743研究批准O+Y用于MPM一线治疗，之后在2021年6月，O+Y联合方案在中国获批，为MPM患者带来了新的治疗希望。
纳武利尤单抗获批胃癌一线治疗适应证，革新胃癌治疗格局
杨农教授：基于Ⅲ期临床研究CheckMate-649的结果，2021年8月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者，且无论PD-L1表达状态。对于晚期胃癌一线患者，纳武利尤单抗联合化疗是中国首个且唯一获批适应证的PD-1抑制剂。晚期胃癌免疫治疗中规模最大的Ⅲ期临床研究CheckMate-649证实纳武利尤单抗联合化疗为中国晚期胃癌患者带来全面生存获益。中国意向治疗（ITT）人群中位OS延长4个月，客观缓解率率（ORR）接近60%。CPS≥5的患者中位OS延长5.9个月，ORR接近70%。
胃癌一线治疗是决定患者生存获益和后续治疗的关键，但以往一线标准化疗带来的生存获益有限，亟需新疗法。既往开展了较多胃癌一线免疫治疗研究，失败居多。CheckMate-649研究为患者带来了更长生存希望。2021年4月，FDA已批准纳武利尤单抗+化疗用于所有晚期胃癌患者一线治疗，之后纳武利尤单抗中国胃癌一线适应证获批，解决了中国晚期胃癌患者迫切的临床需求，革新了晚期胃癌一线治疗格局，有力地推动了中国胃癌诊疗整体发展。纳武利尤单抗联合化疗还获得国内外权威指南如CSCO指南、NCCN指南一致推荐，成为晚期胃癌一线治疗新标准。
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