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十邑论坛第109期 | 走近ASCO研究进展:免疫治疗获得性耐药机制和联合策略进展

2021年09月19日
来源:肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦!论坛于每周四推出,带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会(ASCO)研究。治疗2年时,20%以上初始对PD-1/PD-L1抑制剂反应的患者会发生疾病进展,机制涉及抗原提呈、干扰素γ信号通路异常等众多步骤,联合针对这些通路的新疗法可能有助于克服耐药。第109期“十邑论坛”为您呈现这些可克服免疫治疗获得性耐药的新型疗法。

赵珅解读
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赵珅
医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

免疫治疗改变了多种恶性肿瘤的治疗格局。但是尽管患者初始对免疫检查点抑制剂(ICI)有反应,随着治疗的持续,获得性耐药终将发生。KEYNOTE 006研究中,初始对帕博利珠单抗具有客观反应的患者在治疗2年时,超过20%的患者会发生疾病进展。如何克服ICI获得性耐药就成为目前的重要问题。

克服B2M功能丢失

通过对获得性耐药患者的基线和耐药后组织活检的基因检测发现获得性耐药涉及部分亚克隆丢失和新型基因异常的出现。其中通过拷贝中性杂合性缺失(cnLOH)导致的B2M基因功能丢失在获得性耐药中可能起到重要作用(图1)。抗原提呈呈过程中,Ⅰ型主要组织相容复合物(MHC-Ⅰ)和抗原结合,CD8+T细胞通过T细胞受体(TCR)和CD8分子识别MHC-Ⅰ/抗原复合物。这一过程还需要B2M等辅助因子的参与。而B2M发生cnLOH后可导致抗原提呈损害,进而发生ICI耐药。

图1 B2M功能丢失诱导ICI耐药

由于抗原提呈/B2M通路在获得性耐药中具有重要作用,因此克服B2M功能丢失的疗法有望克服耐药,主要的治疗策略为活化其他不需要MHC-Ⅰ识别肿瘤细胞的效应免疫细胞,例如自然杀伤(NK)细胞可在无MHC-Ⅰ的情况下活化受体,另外CD4 T细胞不需要MHC-Ⅰ,而是需要MHC-Ⅱ的辅助。

初步研究发现Bempegaldesleukin(NKTR214)可通过CD4和NK细胞逆转B2M缺陷MC38耐药。NKTR214是一种靶向IL-2通路的激动剂,通过靶向存在于NK细胞和CD4 T细胞等表面的CD122特异性受体而活化这些免疫细胞。B2M敲除模型显示出对PD-1抑制剂耐药,而NKTR214单药或联合PD-1抑制剂时均显示出显著的肿瘤抑制能力(图2)。

图2 NKTR214在B2M缺陷肿瘤中具有活性

再活化干扰素信号通路

JAK1/2杂合性丢失可导致干扰素γ信号通路异常,进而在PD-1通路阻滞耐药中起到重要作用(图3)。因此,再活化干扰素信号通路可能有助于恢复ICI敏感性。

图3 JAK1/2突变诱导ICI耐药

Toll样受体(TLR)激动剂瘤内注射疗法是一种恢复干扰素信号通路的方法。CMP-001是一种TLR9激动剂,在经过PD-1抑制剂治疗后的患者中,CMP-001瘤内注射联合帕博利珠单抗全身应用可诱导部分患者持续而显著的肿瘤缩小(图4)。在完全缓解(CR)的患者中发现,联合疗法可诱导肿瘤中CD8+T细胞数量增加和PD-L1表达上调(图5)。

图4 CMP-001联合帕博利珠单抗的肿瘤反应

图5 治疗5周后患者的CD8+细胞和PD-L1表达情况

综上,PD-1抑制剂的抗肿瘤活性需要肿瘤内预先存在被PD-1阻滞的T细胞。抗原提呈机制异常或干扰素γ受体信号通路的功能丢失性突变可介导PD-1抑制疗法的原发和继发性耐药,这是肿瘤产生免疫逃逸的机制,同时也为逆转免疫耐药提供了思路。因此,联合策略有助于改善PD-1抑制剂的抗肿瘤活性,初步研究显示诱导NK细胞和CD4 T细胞反应,以及诱导干扰素炎性肿瘤内反应等可能是克服耐药的有效方法。

大家可以自行下载对应幻灯,再配合本音频听,效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/109.pptx

责任编辑:Yoly
排版编辑:晓栋

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