本文精选4篇在8月份发表的结直肠癌领域文献：
西妥昔单抗联合Avelumab再挑战治疗经治RAS野生型转移性结直肠癌患者：II期单臂CAVE临床研究[1]
化疗难治性RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者接受抗EGFR的一线治疗后，建议使用抗EGFR药物进行再挑战。本研究主要目的是评价西妥昔单抗联合avelumab再挑战的有效性和安全性。该研究是一项单臂、II期、多中心研究。从2018年8月至2020年2月入组经一线西妥昔单抗联合化疗耐药后，又经历了二线治疗的失败的RAS野生型mCRC患者，患者入组时需距离一线治疗中抗EGFR药物末次给药间隔4个月以上。基线检测ctDNA进行KRAS、NRAS、BRAF和EGFR-S492R突变的分析。患者接受Avelumab（10mg/Kg，每两周）和西妥昔单抗（第一周400mg/m2，然后，每周250mg/m2）的治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。本研究的主要终点是总生存（OS），次要终点是无进展生存（PFS），总缓解率（ORR）和安全性。
一共77例患者入组（42例男性，35例女性；中位年龄63岁）；其中，71例MSS，3例MSI-H，3例未知。研究达到了主要研究终点，中位OS（mOS）为11.6个月（95% CI 8.4-14.8个月），中位PFS（mPFS）为3.6个月（95% CI,3.2-4.1个月）。常见的3级不良反应（AE）是皮疹（11例，14%）和腹泻（3例，4%）。77例患者中有67例（87%）患者可检测血浆ctDNA进行KRAS、NRAS、BRAF和EGFR-S492R变异的基线分析。其中，48例患者是野生型，19例患者是突变型。ctDNA证实的RAS/BRAF双野生患者mOS达到17.3个月（95% CI,12.5-22.0个月）；而ctDNA证实的突变患者的mOS为10.4个月（95% CI,7.2-13.6个月）（HR，0.49；95%CI，0.27-0.90；P=0.02）。ctDNA证实的RAS/BRAF双野生患者mPFS为4.1个月（95% CI, 2.9-5.2个月），而ctDNA证实的突变患者mPFS为3.0个月(95% CI, 2.6-3.5月)（HR，0.42；95%CI，0.23-0.75；P=0.004）（表1）。
表1. ITT人群及基线ctDNA获得人群的有效性
这项单臂II期试验的结果表明，西妥昔单抗联合Avelumab是RAS野生型mCRC中一种有效且耐受性良好的再挑战疗法。
小编说：
接受抗EGFR治疗的患者会累积RAS/EGFR相关突变从而导致耐药，而有研究表明RAS/EGFR相关突变的等位基因频率会呈指数衰减，积累半衰期为4.4个月[2]，因此既往抗EGFR单抗再挑战研究多以抗EGFR单抗治疗间歇期作为入组限制条件，CAVE研究亦是如此。然而，随着液体活检技术的不断发展，可以对患者基因状态进行ctDNA监测从而指导抗EGFR单抗的应用，将比通过固定的时间间隔来判断是否适合再次接受抗EGFR治疗更加精准。今年ASCO报道的CHRONOS研究[3]首次将ctDNA检测作为筛选接受抗EGFR单抗再挑战治疗的方法，结果提示在ctDNA监测的指导下，抗EGFR单抗再挑战治疗mCRC患者ORR可达30%，此外，并未发现耐药相关突变的产生以及患者的缓解情况与末次抗EGFR治疗的时间间隔相关（图1）。这也提示我们通过限制治疗间歇期指导抗EGFR单抗再次应用的传统做法或许不再是最佳选择，通过动态监测患者的基因突变情况可以更加精准地指导抗EGFR单抗的再次应用。
图1. 末次抗EGFR治疗时间和ctDNA RAS/BRAF/EGFR状态
BRAF突变转移性结直肠癌的管理: 治疗选择和循证指南的综述[4]
与许多恶性肿瘤一样，结直肠癌（CRC）是一种异质性疾病，其亚型以基因改变为特征。BRAF基因突变（最常见的为V600E突变）是CRC中常见的基因突变类型，在CRC中发生率约为10%，是预后不良的标志。
BRAF V600E突变通常与高突变负荷、微卫星不稳定（MSI）及CpG岛甲基化表型（CIMP）相关，通过DNA甲基化对基因表达进行高水平的表观遗传调控。BRAF突变中70%为高CIMP，与微卫星稳定（MSS）相比，BRAF突变更常见于微卫星高度不稳定（MSI-H）的肿瘤中（30%~50%）。BRAF突变又分为BM1和BM2两种类型，BM1型以KRAS/AKT通路激活、mTOR/4EBP1失调，以及发生与KRAS信号和免疫应答相关的上皮-间质转化相关过程为特征，BM2型以细胞周期和周期检查点相关过程的失调为特征，其中BM1型的预后更差。
本文回顾了BRAF V600E突变在mCRC发病机制中的作用、其作为预后标志物的机制及作为治疗反应预测标志物的潜在效用的相关文献。总结了目前治疗BRAF V600E突变mCRC的循证建议，重点介绍了这种情况下最新的临床研究进展。目前，BRAF突变的标准一线治疗是贝伐珠单抗联合化疗，对于体能状态好的患者可以给予贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI。近年，随着BRAF突变肠癌的研究快速发展，针对MAPK通路的联合阻断策略已显示出有希望的结果（表2）。
表2. BRAF抑制剂治疗BRAF突变mCRC的临床试验
Binimetinib、Encorafenib和西妥昔单抗联合治疗BRAF V600E突变型结直肠癌的BEACON CRC研究是迄今为止该人群中最大的研究，为BRAF抑制剂和EGFR抑制剂的联合（Encorafenib和西妥昔单抗联合）提供了强有力的临床证据。其他潜在的靶点仍在探索中。比如，考虑到BRAF V600E突变更常见于CMS1亚型中，因此，BRAF抑制剂和EGFR单抗联合PD-1单抗的探索正在进行中（NCT0404430）。其它的联合还包括BRAF、MEK、ERK、CRAF、SHP2和PD-1抑制剂的各种组合（NCT04294160）。未来的研究将持续关注克服耐药的治疗方法。此外，随着对BRAF V600E突变在结直肠癌病程中作用的进一步了解，也会继续推动存在这种遗传异常的mCRC患者的治疗进展。
小编说：
近期，多项聚焦BRAF V600E突变肠癌治疗的高分综述陆续发表，可见如何提高这部分预后较差患者的疗效是目前肠癌治疗的热点之一。既往靶向MAPK通路联合抑制的研究证据多集中在二线以后，因此该类患者的一线治疗多以强烈化疗联合靶向治疗为主，但该方案对患者一般情况要求较高，临床使用仍需慎重考虑。随着今年WCGIC上ANCHOR CRC研究数据的发布[5]，西妥昔单抗+BRAF抑制剂+MEK抑制剂的三靶联合治疗策略在一线显示出亮眼的疗效，成功将靶向联合治疗策略从后线推向一线，为患者治疗提供新的治疗选择。而正在进行中的BREAKWATER研究[6]（NCT04607421）将会探索在靶向联合的基础上联合化疗在BRAF V600E突变肠癌患者一线治疗中的疗效，值得期待。
此外，国内专家对于BRAF V600E突变患者的治疗探索也从未止步，由上海长征医院王湛教授发起的IMPROVEMENT研究[7]（NCT03727763）将探索FOLFIRI+维莫非尼+西妥昔单抗在BRAF V600E突变肠癌患者中的疗效，该研究将在即将召开的ESMO年会上公布初步结果，期待能为这部分患者带来新的治疗选择。
年龄和性别对帕尼单抗+ FOLFOX诱导治疗后帕尼单抗维持治疗的有效性和安全性的影响: Valentino研究的一项预先指定的亚组分析[8]
身体状态良好的老年mCRC患者接受化疗联合靶向治疗的安全性和有效性问题日益受到关注。此外，抗EGFR为基础的一线治疗在不同性别间毒性和疗效的差异同样值得探索。
Valentino研究是一多中心，随机II期研究，RAS野生型mCRC患者一线给予帕尼单抗联合FOLFOX治疗后，探索两种以帕尼单抗为基础的维持治疗策略之间的差异。本文对该研究进行了亚组分析，主要评估不同年龄段之间（<70岁对比≥70岁）和不同性别（男性对比女性）之间的有效性，安全性和生活质量的差异。有效性终点包括PFS，OS和ORR；安全性终点包括任何级别及3-4级AE的发生率。亚组分析结果显示：<70岁和≥70岁患者之间PFS，OS和ORR无显著差异，在两个亚组中，维持治疗对生存结果的影响是相似的。老年患者和年轻患者诱导和维持治疗的安全性以及对生活质量的影响相似（图2）。
图2：根据年龄的生存分析
不同性别间PFS，OS，ORR和临床获益率未观察到明显的差异（图3）。
图3. 根据性别的生存分析
与男性患者相比，女性患者总体3/4级不良事件（P=0.008）和3/4级血小板减少症（P=0.017）、任何级别和3/4级中性粒细胞减少症（P<0.0001）以及任何级别结膜炎（P=0.033）的发生率显著较高。相反，在男性患者中，任何级别皮疹（P=0.0007）和低镁血症（P=0.029）的发生率显著较高。该亚组分析提示：在RAS野生型mCRC中，尽管需要对患者进行仔细评估，以最大限度地提高风险/收益比。但是，无论患者性别和年龄，前线选择抗EGFR单抗联合双药化疗，然后进行维持治疗的策略都是一个有价值的选择。
小编说：
Valentino研究证实了抗EGFR单抗联合氟尿嘧啶类药物用于mCRC患者一线维持治疗的可行性，而该亚组分析进一步证实无论患者年龄与性别，该治疗模式均能给患者带来获益。由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头，国内共16家中心参与的随机、III期C-CLASSIC研究将在更大规模的人群中探索该治疗模式的疗效[9]。该研究中，RAS/BRAF野生型mCRC患者接受双药化疗联合西妥昔单抗诱导治疗后将随机接受西妥昔单抗+卡培他滨或西妥昔单抗的维持治疗，比较两组之间的疗效差异。目前研究正在入组中，期待结果早日公布，为中国人群中抗EGFR单抗用于mCRC患者的维持治疗提供更多证据。
KRAS野生型结直肠癌肝切除术后辅助肝动脉灌注（HAI）和全身治疗加或不加帕尼单抗：一项II期随机研究[10]
本研究的目的是确定在RAS野生型的mCRC中，在术后辅助肝动脉化疗（HAI）联合FOLFIRI系统化疗的基础上，联合帕尼单抗是否能够提高15个月的无复发生存率（RFS）。次要终点包括总生存，毒性和预测生物标志物的影响，研究起初入组的患者为KRAS 12号密码子野生型的可切除的结直肠癌肝转移患者，后来更新为入组RAS野生型的可切除的结直肠癌肝转移患者。术后辅助给予氟尿苷HAI+系统性化疗FOLFIRI+/- 帕尼单抗 (NCT01312857)。根据复发风险评分（CRS）和既往化疗对患者进行分层。基于精确二项检验，如果一组患者中≥24例患者在15个月时获得无病生存，那么认为该方案值得进行进一步研究。
75例患者被随机，帕尼单抗组37例，无帕尼单抗组38例，两组患者的特征和毒性相当，帕尼单抗组有9例患者发生了3级皮疹，两组患者发生3/4级胆红素或碱性磷酸酶升高的比例也相当（表3）。
表3. 两组的毒性比较
在15个月时，帕尼单抗组有25例（69%；95% CI, 53–82）患者生存且未复发，而无帕尼单抗组只有18例（47%;95% CI, 32–63）患者生存且未复发。只有帕尼单抗组满足了预设的判定规则，无帕尼单抗组没有满足。中位随访56.6m后，两组的3年RFS率分别为57%（95% CI, 43–76）和42%(95% CI, 29–61)，3年OS率分别为97%（95% CI, 90–99）和91%（95% CI, 83–99）（图4）。
图4. 两组的RFS和OS比较
因此，对于RAS野生型的可切除的结直肠癌肝转移患者，术后辅助给予氟尿苷HAI +系统化疗FOLFIRI+帕尼单抗疗效肯定且没有增加胆道系统相关毒性，应该在更大的研究中进行深入探索。
[1] Martinelli E, Martini G, Famiglietti V, et al. Cetuximab Rechallenge Plus Avelumab in Pretreated Patients With RAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase 2 Single-Arm Clinical CAVE Trial. JAMA Oncol. 2021 Aug 12.
[2] C M Parseghian et al. Anti-EGFR-resistant clones decay exponentially after progression: implications for anti-EGFR re-challenge. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):243-249
[3] Andrea Sartore-Bianchi et al. Phase II study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab driven by circulating tumor DNA molecular selection in metastatic colorectal cancer: the CHRONOS trial. 2021 ASCO Abs 3506.
[4] Grothey, A., Fakih, M., & Tabernero, J. (2021). Management of BRAF-mutant metastatic colorectal cancer: a review of treatment options and evidence-based guidelines. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 32(8), 959–967.
[5] Eric Van Cutsem et al. ANCHOR CRC: a single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer. 2021 WCGIC O-10.
[6] Scott Kopetz et al. BREAKWATER: Randomized Phase 3 Study of Encorafenib+Cetuximab±Chemotherapy for First-line Treatment of BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. Abs TPS3619.
[7] ClinicalTrials. gov. (2018) Cetuximab and Vemurafenib Plus FOLFIRI for BRAF V600E Mutated Advanced Colorectal Cancer (IMPROVEMENT). Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03727763.
[8] Raimondi, Alessandra & Fucà, Giovanni & Leone, et al. Impact of age and gender on the efficacy and safety of upfront therapy with panitumumab plus FOLFOX followed by panitumumab-based maintenance: a pre-specified subgroup analysis of the Valentino study. ESMO Open. 6. 100246.
[9] ClinicalTrials. gov. (2020) Cetuximab Plus Capecitabine as Maintenance Treatment in RAS and BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer (CLASSIC). Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04262635.
[10] Kemeny NE, Chou JF, Capanu M, et al. A Randomized Phase II Trial of Adjuvant Hepatic Arterial Infusion and Systemic Therapy With or Without Panitumumab After Hepatic Resection of KRAS Wild-type Colorectal Cancer. Ann Surg. 2021 Aug 1;274(2):248-254.
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