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【2021 WCLC】邬麟教授：ORR 71%，DCR 100%！恩度联合免疫治疗与化疗为晚期NSCLC患者带来新方案

2021年09月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的应用显著地改善了部分肺癌患者的预后，但接受ICI单药治疗人群的缓解率较低，而抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂均能调节肿瘤微环境、有潜在协同作用机制，目前已经有多项临床前及临床研究显示免疫治疗和抗血管生成治疗具有协同作用。在2021年世界肺癌大会（WCLC）上，湖南省肿瘤医院邬麟教授正式公布一项恩度（血管内皮抑素）联合PD-1单抗卡瑞利珠单抗和化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的多中心回顾性研究。【肿瘤资讯】特邀邬麟教授进行专访，就研究开展的背景，结果和意义，及未来的发展计划和方案应用前景等问题做出分享。

邬麟

教授、主任医师、博士生导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事

CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委

CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

抗血管生成治疗和免疫治疗相互协同，组合疗法的临床价值需要探索

邬麟教授：免疫联合化疗已经成为晚期NSCLC的标准治疗。而多项研究已经证实，免疫治疗联合抗血管生成治疗可显著改善肿瘤微环境。一方面，贝伐珠单抗、恩度和小分子抗血管生成药物均作用于血管内皮生长因子（VEGF）通路，阻断肿瘤新生血管生成，逆转肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态，从而起到抗肿瘤的作用。同时，抗血管生成药物可通过多种途径改善免疫细胞浸润，利于药物进入肿瘤。另一方面，抗血管生成治疗可帮助免疫杀伤性T细胞等免疫活性细胞抑制肿瘤血管的异常生成，诱导肿瘤血管正常化，直接促进免疫细胞的黏附、浸润，进而发挥抗肿瘤作用。因此免疫治疗与抗血管生成治疗的联合是优势互补、强强联合。IMpower 150研究是首个抗血管生成药物联合ICI一线治疗晚期NSCLC有PFS和OS统计学获益的3期临床研究，基于该研究成果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与化疗有望成为主流治疗方案。而越来越多免疫联合抗血管生成治疗与化疗或免疫联合抗血管生成治疗的“去化疗”方案探索，均证实该联合模式具备广阔前景。

作为极具特色的抗血管生成药物，恩度在免疫治疗时代缺乏相应数据。目前恩度与卡瑞利珠单抗均已获批NSCLC治疗适应证，那么恩度与卡瑞利珠单抗联合化疗能否击破目前免疫联合治疗的瓶颈？基于该设想，我们团队进行了回顾性分析，对临床实践中经卡瑞利珠单抗联合恩度与化疗的患者进行随访，期待通过数据解决临床实践中遇到的问题，以观察该联合方案是否能达到预定疗效。

回顾性研究为恩度联合免疫治疗与化疗提供依据

邬麟教授：这是一项回顾性研究，回顾性收集了湖南省6家中心临床中使用恩度联合卡瑞利珠单抗和化疗的患者数据。2021年，在WCLC以壁报形式展出。截至2021年3月，共入组21例患者，其中17例患者已进行了疗效评价，部分近期使用该联合方案的患者尚未进行疗效评估。在17例可评估疗效的患者中，客客观缓解率（ORR）达到71%，疾病控制率（DCR）达到100%，结果喜人。虽然样本量有限，但已初步显示恩度联合免疫治疗与化疗，能够让患者获得确切疗效。

不良反应分析显示，主要不良反应与化疗相关，例如恶心、呕吐、血小板减少、白细胞下降，但发生率不高，不良反应中仅有血小板减少症（3级）的发生率达到10%，略高于既往研究数据。免疫相关不良安全事件（irAE）分析显示，存在免疫相关性肝炎、免疫相关性皮疹发生，但总体可控，很少发生≥3级不良反应。卡瑞利珠单抗存在一独特的不良反应，即毛细血管增生症。相比既往卡瑞利珠单抗3期临床试验中高达60%的毛细血管增生症发生率，联合抗血管生成治疗后，毛细血管增生症发生率仅为10%。可见联合恩度能够减少毛细血管增生症的发生，降低对生活质量的影响。

截至2021年8月，更大样本数据显示，ORR维持在60%~70%区间，总体不良反应发生率并未增加，患者耐受性良好。多中心恩度给药方案不尽相同，但患者能够接受的所有给药方式均便捷性良好。未来期待收集更大样本量数据结果，并与未联合使用恩度的患者对照，回顾性分析该治疗模式是否能够给患者带来更多获益。

以回顾性研究为基础，前瞻性临床试验探索或将带来新期待

邬麟教授：基于现有数据，该联合方案的ORR优于化疗联合免疫。最新分析显示，无进展生存期（PFS）接近9个月，而既往化疗联合抗血管生成治疗的PFS是8~10个月，研究成果与KEYNOTE-189、KEYNOTE-407和卡瑞利珠单抗联合化疗的临床试验数据接近。

贝伐珠单抗仅获批用于非鳞癌患者，而恩度在中国获批用于鳞癌与非鳞癌患者。回顾性研究中同样包含鳞癌与非鳞癌患者。期待未来扩大样本量后，更多患者能够从恩度联合免疫治疗与化疗的应用中获益。当样本量达到一定量级，研究组将入组既往未使用过恩度的患者进行倾向匹配评分，通过回顾性对照研究以观察差异。若能够观察到令人满意的研究结果，可设计前瞻性临床试验进行探索。目前国内已经在进行恩度联合免疫治疗的2期前瞻性临床试验，期待数据结果能够支持进一步3期临床试验，让恩度这一经典药物在免疫治疗新时代迸发新的生命。

当然，该研究仍存在一定局限性，恩度给药模式不够便利，期待恩度能够研发出长效制剂或改变给药方式，缩短给药时间，使临床应用更为便利，更利于患者长期应用。

恩度联合方案崭露头角，期待更多探索带来更多希望

邬麟教授：免疫治疗时代来临之后，度伐利尤单抗已获批针对局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固治疗适应证。目前在NSCLC治疗领域，恩度仅获批晚期适应证，未来恩度是否可作为同步放化疗或免疫巩固治疗选择，还需要临床上进行进一步探索。针对早期肺癌，CheckMate 816、NADIM等研究显示新辅助免疫联合治疗获得令人满意的数据，病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（MPR）率较高。未来联合抗血管生成药物后是否能够获得更优异的pCR率与MPR率尚未可知。目前贝伐珠单抗在新辅助治疗领域因半衰期较长，从安全性考虑较难应用，作用有限。但恩度半衰期较短，可在新辅助治疗领域尝试，以观察是否可以使更多免疫细胞进入肿瘤中，以获得更好的pCR率与MPR率。

目前临床数据表明，抗血管生成药物与ICI的联合治疗具有协同作用，有望使患者获得更多临床获益并提升生活质量，期待在先声药业的支持下未来能够进行更多注册相关临床试验，通过前瞻性研究结果进一步指导临床实践。

责任编辑：Shire
排版编辑：Oliver

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