随着中国原创新药研发水平的提高，中国学者主导的研究已经得到了国际肿瘤学界的广泛认可。信达生物支持河南省肿瘤医院王慧娟教授和复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授进行非小细胞肺癌（NSCLC）免疫联合治疗模式的深入探讨，结果已经公布在肺癌领域顶级学术会议——世界肺癌大会（WCLC）。其中，朱正飞教授的初步研究成果也已被Radiation Oncology 期刊接收。【肿瘤资讯】特邀王慧娟教授和朱正飞教授深入讲述研究背后的故事。
中国原研蓄势待发，国产创新崭露头角
随着中国医药企业创新和原研活力凸显，越来越多的世界学术会议上出现了中国研究者的声音。作为民族制药企业，信达生物致力于不断创新，支持中国学者对中国方案的深入研究。随着免疫时代的到来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗已经成为晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案，显著改善了患者的生存和预后。为帮助患者提供更多新型有效的治疗方案，河南省肿瘤医院王慧娟教授和复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授进行深入探索，二位学者的研究成果已经在今年的WCLC上进行了报告，倍受瞩目。
研究者说
王慧娟教授：信迪利单抗联合2周期白蛋白紫杉醇+卡铂的创新方案探索
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员会 常委
CSCO患者教育专家委员会 常委
CSCO免疫治疗专家委员会 常委
国际肺癌研究会(IASLC) 会员
河南省抗癌协会青年理事会 常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会第二届青年委员会 委员
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委
· 肺鳞癌治疗手段有限，免疫联合治疗模式带来生存突破
王慧娟教授：肺鳞癌是肺癌中的第二大亚型，约占肺癌的30%。鳞癌患者多为老年人，吸烟男性居多。既往十几年的治疗历程中，鳞癌领域少有进展。由于鳞癌驱动基因异常患者少，接受靶向治疗的患者比例低，多以含铂双药化疗为主，有效率和生存期有限，中位生存时间仅1年左右。以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂出现之后，KENOTE-407研究显示免疫联合化疗显著提高了晚期鳞癌患者的生存。
· 扬长避短，信迪利单抗联合短程化疗方案设计初衷
王慧娟教授：信达生物非常具有创新和前沿的眼光，鼓励青年医师根据自己的临床实践开启临床研究。2018年，信达生物和中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会肺癌学组达成两项前瞻性免疫治疗相关课题，我们这项课题就是其中之一。
临床机制研究显示，化疗联合PD-1抑制剂最重要的作用是都能通过诱导肿瘤细胞凋亡后释放新抗原，增加免疫原性来增加PD-1抑制剂的疗效。但是化疗是一个双刃剑，长期应用可能会无差别杀伤激活的淋巴细胞，进而影响免疫治疗的疗效。在免疫治疗时代，既往的晚期肺癌化疗模式是否是最佳联合治疗模式？免疫联合化疗中的化疗是否可以减量或者减少疗程？这些都是目前的III期临床研究不能回答的问题。我们假设化疗在联合免疫治疗的初期已经可以发挥增加免疫原性的作用，减少化疗的周期数可能不会影响联合免疫治疗的疗效。所以，最初的设计的方案是一项多中心、II期随机对照研究，驱动基因阴性晚期NSCLC患者随机接受信迪利单抗联合2周期化疗对比含铂双药4周期化疗，研究设计为非劣效检验，主要终点为PFS。后因中国肺癌免疫治疗研究快速发展，PD-1抑制剂联合化疗的一线适应症相继批准。临床治疗过程中，我们发现相对于腺癌患者，鳞癌患者联合免疫治疗的数据较差。为了提高效率，研究组进一步优化了研究方案，在不影响研究科学性假设的前提下，将研究方案调整为多中心单臂II期临床研究，选择一线给予晚期肺鳞癌的患者信迪利单抗联合2周期短程化疗（白蛋白紫杉醇/卡铂），疾病未进展患者给予信迪利单抗维持治疗最长至2年，并于2020年1月进行了伦理修订，正式启动了单臂研究的入组。
该研究还得到河南省内肿瘤专家的支持，目前已经启动5家分中心，分中心PI包括新乡市中心医院的张桂芳教授、新乡医科大学第一附属医院的姬颖华教授、平顶山第一人民医院的井小会教授、安阳肿瘤医院的王俊生教授和南阳市第二人民医院的王启船教授。
· 信迪利单抗联合短程化疗达到疗效安全双平衡
王慧娟教授：在今年在WCLC上，我们报告了这一研究的中期分析结果。从2020年5月至2021年7月，共计入组26例晚期肺鳞癌患者，入组患者以男性居多，高龄患者和PS评分1分的患者也较多，其中还有部分脑转移患者。在入组患者人群的整体状况较差的情况下，目前观察到的客观反应率（ORR）仍达到68%，25例可评估患者中，17例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）达到100%，目前随访的中位无进展生存期（PFS）是8.2个月。临床观察到信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂方案起效快，多数患者在2周期联合治疗结束后首次评估即达良好的缓解和症状的改善。
该研究的安全性结果也是我们预料之中的，既往临床治疗中白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗肺鳞癌虽然近期疗效好，但是患者进行到第3-4个周期治疗时，神经毒性会非常显著，严重的会导致减量或停药。我们的研究只给患者进行2周期化疗，化疗相关的毒性明显下降。首先骨髓抑制发生率非常低，所有患者中仅1例患者在第1周期治疗后出现了4度骨髓抑制，参照研究方案，对该例患者第2周期进行减量，疗效未受影响。另外，神经毒性的发生率和严重程度都有减轻，使患者能够顺利完成后续治疗，患者的依从性较好。本研究并未排除肿瘤负荷大的患者，虽然这类患者在2周期联合治疗后并未达到完全缓解，但是后续的免疫维持治疗中观察到了肿瘤负荷的持续减少。该方案在混合型肺鳞癌尤其是合并部分预后较差的神经内分泌肿瘤患者中也观察到了一致的疗效，这些案例再次增加了我们进行研究的信心。
· 免疫治疗时代下，化疗模式需要再思考
王慧娟教授：本研究是为了探索在免疫联合治疗中，如何减少化疗周期。目前研究结果显示ORR、PFS等结果不输于目前已报道的Ⅲ期临床试验，安全性良好。但仍有问题值得深入思考：在免疫联合化疗时代，是否所有晚期NSCLC患者一定需要进行4-6周期的化疗？高龄患者、PS评分差的患者应该如何治疗？鳞癌和非鳞癌患者是否可以按照统一的标准进行治疗？化疗时代的治疗模式是否适合联合免疫治疗？化疗联合免疫治疗是否可以减少剂量？免疫联合化疗如何进行个体化决策等。未来，我们还将通过留存的现有治疗患者标本进行生物标志物分析，进一步完善当前研究的结果。
朱正飞教授：信迪利单抗联合立体定向放疗（SBRT）+粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）
复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心 主任
复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长
中国抗癌协会放疗专委会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 委员
中国医药教育学会肿瘤放疗专委会 副主任委员
中华医学会放射肿瘤分会肺癌学组委员;免疫学组委员
上海市医学会放射治疗专业委员会 青委
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划、上海市“医苑新星”杰出青年医学人才计划
2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年
擅长胸部肿瘤,包括肺癌、食管癌及胸腺肿瘤的综合治疗
· 免疫治疗时代，免疫治疗、放疗、GM-CSF具有协同作用
朱正飞教授：2015年有3项重要研究发表，CheckMate 017和CheckMate 057两项研究证实在晚期NSCLC的二线治疗中，无论哪种病理学类型使用免疫治疗相比传统化疗都能够提高疗效，两项研究发表于《新英格兰医学杂志》。同年，《柳叶刀·肿瘤》上发表了一篇关于放射治疗联合GM-CSF的研究，这项研究对于一个原则和理念进行验证，这种联合策略能够诱导出放射治疗的免疫远隔效应，入组的13例NSCLC患者中4例产生了远隔效应，2例达到完全缓解（CR），2例达到PR。因此我们想到在免疫治疗时代，应该如何去进行相应研究。
2016年，美国德克萨斯大学安德森休斯敦癌症中心的张玉姣教授发表了一篇免疫治疗联合立体定向放射治疗的综述，阐明放射治疗和免疫治疗的协同机制。放射治疗可以导致肿瘤死亡而释放新抗原，抗原释放后可以刺激机体产生效应性T细胞，从而增加免疫效应。然而，肿瘤非常狡猾，相应的免疫性效应T细胞产生以后，肿瘤细胞可以产生免疫修饰和免疫逃逸，因此在这样的基础上联合免疫治疗药物就可能有增效作用。我们回顾前面4项研究，想到放射治疗导致效应性T细胞产生的过程中，增强抗原递呈作用可更好的导致效应性T细胞产生。
在2015年《柳叶刀·肿瘤》这项研究中采用的GM-CSF是能够促进抗原递呈细胞中较重要的树突状细胞（DC）成熟，从而增强抗原递呈作用。当时我们就想到SBRT、PD-1抑制剂、GM-CSF联合可能产生理想的疗效。
2018年，信达生物和中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会肺癌学组达成2项前瞻性免疫治疗相关课题，使这一想法得以落地。经过方案完善和准备工作，2019年10月正式启动患者入组。
这是一项全国多中心临床试验，一共6家中心，其他5家中心包括上海市胸科医院、湖南省肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院和中国医科大学附属盛京医院。目前共计入组42例患者，已经获得疗效评估的患者共计39例。
· 联合方案安全性良好，初步证实有效，将对免疫标志物进行探索
朱正飞教授：研究设计3种治疗方式和2种药物的联合，考虑到没有开展Ⅰ期临床研究，因此在统计人员的指导下设计了磨合期的safety run-in group。前20例患者中，若7例出现不可耐受的毒性反应，则研究不再入组。我们高兴的看到，前20例患者中没有1例出现不可接受的毒性反应。2例患者出现了未预见的毒性反应，即急性左心衰，其中1例2级，1例3级，未使用激素，仅使用利尿剂自然缓解。我们考虑该不良反应与PD-1抑制剂无关，因为其中1例后续继续使用PD-1抑制剂未再出现类似不良反应。研究的主要研究终点是ORR。参考CheckMate 017/057研究作为对照，ORR分别是20%和19%，提高到36%即达到研究终点，因此预计入组56例患者，考虑到10%的脱落，预计入组63例患者。目前已进行疗效分析的患者共计39例，但仍需更长时间随访。
研究过程中，在患者知情基础上，研究组留取了连续动态血样，并在SBRT前后对SBRT治疗的病灶进行两次活检，期待进行转化性研究分析，进一步探索放疗联合免疫治疗的机制。
· 个体化治疗，优化联合方式和开发新型药物是未来免疫联合放疗的发展方向
朱正飞教授：目前免疫治疗联合放疗在早期、局部晚期和晚期NSCLC中均有开展。我们也看到了其在肺癌领域的多项进展。
针对早期NSCLC患者，近期一项针对早期肺癌的Ⅱ期临床研究显示，对早期可手术患者采用免疫联合放疗诱导治疗后再手术，对比单纯使用免疫治疗，免疫联合放疗诱导治疗组完全病理缓解（pCR）与明显病理缓解（MPR）患者比例更高。
针对局部晚期NSCLC患者，PACIFIC研究在同步放化疗后序贯使用PD-1抑制剂进行巩固治疗。而AFT16研究则采用免疫治疗诱导后进行标准同步放化疗。2019年，美国临床肿瘤学会（ASCO）曾公布一项研究设计，对局部晚期患者进行PD-L1检测，PD-L1≥50%的患者先采用免疫治疗药物诱导治疗，再行放射治疗。由于靶区缩小，能够保护更多正常组织。诱导治疗后可募集大量外周效应性T细胞杀伤肿瘤细胞，后续放疗效果更好。对于PD-L1＜50%的患者，采用标准同步放化疗改善肿瘤免疫微环境，提高PD-L1表达后再行免疫治疗巩固治疗。综合来说，针对局部晚期患者联合治疗个体化的方案设计非常重要。
针对晚期NSCLC患者，目前有3项研究显示放疗联合免疫治疗较单纯免疫治疗更优。因此，晚期NSCLC患者治疗的未来方向，一是放疗的合理使用，通过现代技术来调整剂量分布；二是联合方式需要优化；三是新型免疫检查点抑制剂和其他免疫治疗药物的开发，以及它们在晚期NSCLC患者中的合理使用。
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