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【专家访谈】殷文瑾教授：历经百年，ADC一路风雨兼程，已成为乳腺癌里程碑式药物

2021年09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一个多世纪前，德国医生和科学家Paul Ehrlich提出了抗体作为选择性靶向恶性细胞的“魔法子弹”的概念。尽管如此，完全实现ADC药物治疗还是花了大约一百年的时间。在这漫漫发展长路中，ADC药物经历过失败，也尝试过改革。终于在大众殷切的期盼下，我们看到了ADC药物突破性的疗效展示，这一重要发现为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了更多生存获益的福音。本期【肿瘤资讯】有幸邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院的殷文瑾教授为我们详细介绍ADC药物的“前世今生”以及未来发展。

殷文瑾

副主任医师，肿瘤学博士

上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科行政副主任，副主任医师，肿瘤学博士
上海医药卫生青年联合会第二届委员会委员，上海交通大学医学院附属仁济医院青年联合会副会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员、翻译小组副组长
JCO中文版-乳腺肿瘤专刊青年编委
《Ther Adv Med Oncol》、《Breast Cancer Res & Treat》、《Epigenomics》等杂志同行评审
上海医师志愿者联盟首席医疗专家，东航空中医疗专家

以第一作者、共同第一作者及通讯作者身份发表SCI论文23篇，累计引用600余次，其中1篇被NCCN指南引用，2篇得到其他学者述评
主持国家自然科学青年基金1项、省部级课题2项，入选“上海杰出青年医师培养资助计划”、“上海优秀青年专科医师培养资助计划”等
多次参与国际及国内学术交流，其中1篇摘要获得Avon Foundation AACR International Scholar-in-Training Grant，另1篇摘要获得大会优秀论文
荣获第二十届“浦东新区十大杰出青年”

历经百年，ADC药物在制备过程中不断改进，终给患者带来更长的生存获益

殷文瑾教授：ADC药物为抗体偶联药物，从发现到问世经历了一个漫长的过程。自1913年德国科学家Paul Ehrlich博士首次提出了“魔法子弹”的概念，经历了一个世纪的发展与演变，近几年来越来越多的ADC药物如雨后春笋般出现在人们的视线中。第一代ADC药物由三个部分组成，第一部分为载荷，载荷的化疗药物名为Payload；第二部分是一个连接子，将药物与抗体连接；第三部分是识别肿瘤细胞表面抗原的抗体部分，这三个部分任意环节在研发过程中出现问题将影响药物疗效作用。

第一代ADC药物以吉妥珠单抗（奥唑米星）为代表，在应用的过程中因其抗体与药物偶联比例不当亦或是连接子出现问题，使抗体与药物无法正常偶联从而成为了裸单抗，导致药物不能在目标靶细胞上顺利释放。这一问题不仅使疗效出现问题，还引起了较为严重的不良事件后被宣布退市。

在此之后，许多药物学家合力将ADC药物的抗体偶联比例进行了改良，ADC药物自此步入了第二代和第三代研发的过程。第二代和第三代ADC药物分别有目前较为热门的T-DM1以及DS-8201。DS-8201在一期的临床研究中已经体现出了优异的疗效。纵观一期或二期的临床研究数据，在抗HER2的药物当中，相较T-DM1，DS-8201中位PFS都可达到近20个月左右的突出表现，显著优于其他药物。此外，在DESTINY-Breast01研究中入组的大部分患者均为6~7线的后线治疗患者，治疗过程中应用ADC药物后有四分之三的患者得到了平均18个月的存活时间，这是令人鼓舞的里程碑式的生存数据。由于看见ADC药物的优异成绩，科学家们正进一步着力发展，在ADC药物的制备过程中不断改进，希望未来给患者带来更优更长的生存获益。

做好不良反应管理，探索不良反应的生物标志物，实现早发现、早预防

殷文瑾教授：对于所有抗肿瘤药物来说，如何规范用药以及正确管理副反应是所有临床医生在为患者治疗期间十分关注的问题。不仅是ADC药物，包括化疗、靶向治疗、放疗等等都会引起患者发生不良反应。不良反应发生会严重影响患者治疗依从性，从而进一步影响到患者的治疗疗效，临床医生在为患者用药之前首先应了解药物可能会产生的副作用。目前常规采用的ADC药物包括T-DM1以及DS-8201，最常见的副反应为骨髓抑制。T-DM1的不良反应主要集中在血小板降低，而在DS-8201前期临床研究发现该药更多发的不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应以及一项发生率虽低，但一旦发生即会带来严重后果的间质性肺炎，故在采用ADC药物治疗或者研究的过程中需要做好以下两点：

1. 做好研究入组患者的筛选，排除本身患有间质性肺炎的患者，对于存有潜在肺部疾病的患者也应一并排除。

2. 做好早期生物学指标监测，在临床试验过程中还应探索可预测间质性肺炎潜在的生物学指标，做到早发现早预防。

综上所述，在应用ADC药物的过程中，除了要定时监测患者血液学指标，还要探索一些间质性肺炎的生物学标志物，一旦发现不良反应发生倾向要及时做好防范措施，在保证疗效的同时尽量延缓患者不良事件的发生率。

双抗体、双载荷、优化连接子，ADC药物的未来可期

殷文瑾教授：据研究显示，ADC药物除了对HER2阳性乳腺癌有很强的疗效以外，还对HER2 表达较低（IHC 1+/IHC 2+ 和 FISH 阴性）的乳腺癌患者也有惊艳的治疗表现。其中DS-8201的作用机制显示其并不依赖于HER2表达的强度。DS-8201与药物连接后选择性地与肿瘤细胞表面的HER2受体结合，经受体介导的细胞内吞，从而进入靶细胞，被胞内的溶酶体吞噬。随后，溶酶体酶切断多肽连接子，释放出负载的DXd，抑制拓扑异构酶I的活性，进而引发DNA损伤和细胞凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用。DS-8201还具有更强的膜穿透性，经溶体酶作用释放后，可穿透至邻近细胞，杀伤邻近非HER2异质性的肿瘤细胞，其中不仅包括HER2阳性的细胞，还包括HER2低表达的细胞，一同作用发挥较强的旁观者效应，有效杀伤肿瘤细胞带来显著疗效。

那么现已获得如此优效成绩的ADC药物未来是否存在更好的发展机会？想来答案必是肯定的。由于ADC药物本身由之前所述的三个部分组成，故针对任意部分进行改进都会提升该药的疗效。目前越来越多的研究以及文献支持ADC药物的进一步研究。例如，目前已有的ADC药物研究发现，ADC药物可针对双特异性抗体结合两个不同的抗原决定簇，从而对一些本身具有瘤内异质性的肿瘤有发挥相应疗效的可能。除了双特异性抗体以外，近期期刊杂志上发表的一篇研究文章提到，发现具有双载荷的药物也可进一步提升ADC药物的疗效，在基础研究中，包括小鼠的研究等发现这一想法的验证结果是理想的，但还需得到后期在人体试验结果的验证，我们也可拭目以待。

除了载荷药物的改进以及双特异性抗体的改进以外，连接子的改进也非常重要。第一代和第二、三代ADC药物最主要的区别就在于连接子本身的改进，从赖氨酸酰胺耦合进展到半胱氨酸耦合使得抗体与药物达到最优偶联的比例，不仅可以高效靶向地将药物输出提高抗肿瘤疗效，还能进一步降低患者不良反应。由此可见，ADC药物的疗效与发展未来不可估量，期待后期研究结果的出炉，带给乳腺癌患者更多优质高效的治疗方案。

责任编辑：Joe
排版编辑：Anna

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