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双特异性抗体——别出“新”裁的下一代免疫治疗

2021年08月31日

来源：NCCGCP1962

2021年8月，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心主导的文章“双特异性抗体治疗恶性肿瘤的研究现状（The state of the art of bispecific antibodies for treating human malignancies）”于学术期刊EMBO Molecular Medicine（IF：12.1）正式刊出，介绍双特异性抗体的临床研发现状，探究其在恶性肿瘤治疗领域的优势、前景和挑战。

文章由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心李宁教授牵头，主要由中心王书航教授、联合贵州省人民医院陈琨博士及聂瑛洁教授、协和医科大学雷奇博士、哈尔滨医科大学肿瘤医院张明辉教授等作者共同完成。

【研究背景】

双特异性抗体（bsAb，bispecific antibodies）是一种通过基因重组、化学偶联或四重杂交瘤的方式构建的、包含两个靶向结合单元的抗体分子，其中每个单元均可独立识别特异性表位，bsAb在体内可以通过不同作用模式（MoA，mechanism of action）充当两种抗原之间的生物学桥梁，以实现科学家预期的特定的抗肿瘤效果。

bsAb的概念最早于1964年提出，直到2014年才有第一个产品获得批准（Blincyto），这是一种抗CD19/抗CD3双特异性抗体，FDA批准其用于治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。此后，bsAb在临床研究中得到了广泛探索。

本文概述了bsAb的分类、全球临床试验的现状和进展，讨论其作用靶点、安全性及有效性。同时还强调了当前的治疗挑战、潜在的解决方案和未来用于肿瘤治疗的发展方向。

图1 细胞桥接bsAb示意图

【研究结果】

根据作用机制的不同，bsAbs可分为两大类，即细胞桥接bsAb和抗原交联bsAb。

大多数细胞桥接bsAb通过连接免疫细胞与肿瘤细胞实现免疫重定位，实现抗肿瘤治疗作用。由于对肿瘤抗原具有更高的亲和力，它可以首先结合癌细胞，以提高特异性和有效性；此外与单抗相比，bsAb可以减少非特异性结合并降低药物剂量。抗原交联bsAb可以同时靶向两种不同的抗原或受体，实现同时阻断不同的细胞增殖/生存信号，或激活不同位点的免疫细胞。

bsAb已广泛用于再生医学，治疗感染性疾病（HIV）、血液系统疾病及肿瘤。临床试验中超过85%的bsAb用于肿瘤治疗，作用模式以细胞桥接bsAb为主。其结构包括一个识别肿瘤相关抗原（TAA，tumor associated antigen）的抗体，连接一个识别免疫细胞的抗体（识别T细胞的抗CD3或识别NK细胞的抗CD16）。

2010年-2020年期间，世界范围内进行了308项bsAb相关的临床研究，共涉及126种bsAb药物。自2014年以来，全球评估新型bsAb药物的临床试验数量以每年20.44%的速度持续增长。

图2 过去十年（2011-2020）全球bsAb临床试验发展趋势

值得提出的一点是，治疗实体瘤与血液肿瘤的bsAb临床试验的数量相当（实体瘤170/308，55.2%；血液肿瘤138/308，44.8%）。

图3 bsAb治疗肿瘤类型分布图

治疗血液肿瘤的138项临床试验分布表在16个不同的靶点，包括CD19、CD20、BCMA、CD123和CD33。

其中，超过一半（73/138）是靶向CD19的细胞桥接bsAb，以CD20、BCMA和CD123为目标的第二大组约占四分之一。在这些试验中，大部分bsAb（129/133）将T细胞（CD3）重定向到癌细胞，仅有5个bsAb通过靶向CD30和CD16来桥接NK细胞。

图4 恶性血液系统肿瘤中bsAb联合靶点的分类(A)及数量(B)

目前有超过170项临床研究在实体肿瘤中开展，包括56个靶点。与血液系统肿瘤相比，用于治疗实体瘤的bsAb涉及更多的靶点和多个MoA。其中，以抗原交联bsAb为主，占所有研究的四分之三以上（99/135）。尽管某些靶点（HER2、EGFR等）已在临床疗效上得到验证，但迄今为止，尚未批准相应靶点用于实体瘤治疗的bsAb药物。

图5 恶性实体肿瘤中bsAb联合靶点的分类(A)及数量(B)

以CD3作为T细胞靶点的细胞桥接bsAb，又称为T细胞重定向双特异性抗体（TRBA，T cell re-engaging bispecific antibody），目前已逐渐成为新型bsAb疗法。除Blincyto外，所有TRBA均处于I/II 阶段，最大的挑战和关键安全性考量是抗体治疗带来的细胞因子风暴（CRS）。

为了解决这个问题，理想的bsAb分子设计需要考量以下因素：首先要选择合适的CD3结合臂；其次，TRBA与TAA结合位点和抗CD3单元之间的亲和力应至少相差10倍，来实现与肿瘤细胞、免疫细胞的依次结合，从而降低严重CRS的风险；最后，两个抗体结合单位之间适当的物理距离同样可以起到提高疗效和降低CRS发生风险的作用。

此外，虽然触发T细胞受体(TCR，T cell receptor；例如通过CD3)信号传导的主要途径是特异性识别MHC分子呈递的同源抗原肽，但T细胞上的共刺激/共抑制受体介导了T细胞功能和分化。这种双信号模式已经得到充分研究，并发现了多种共刺激性或共抑制性受体/配体，越来越受到研究者的关注。

已有数百个TRBA正在进行临床试验，其中一些有望在肿瘤治疗方面取得突破。特别是IgG型bsAb，因为其在体内的存续时间显著延长，使免疫细胞和靶细胞之间保持持久的相互作用，将会成为最有前途的TRBA。

最后，文章提出了bsAb未来的发展方向，主要策略包括结合一种以上免疫细胞靶标以更有效地募集免疫细胞，或添加人源性血清蛋白以提高生物利用度。所以未来将出现更多的三特异性抗体甚至多特异性抗体。

【研究意义】

本项研究首次总结了全球bsAb临床试验研究的现状，阐明了bsAb在恶性肿瘤治疗领域的显著优势，并根据bsAb研发管线，针对性地提出了bsAb的发展方向，为未来更科学高效的进行肿瘤药物开发提高了依据和参考。

主要作者

王书航博士：中国医学科学院肿瘤医院，药物临床试验研究中心（GCP）临床秘书。

梅奥医院博士后，Roswell Park Cancer Institute博士后，国家药品监督管理局药物临床试验检查员，北京肿瘤学会临床研究专业委员会委员，北京健康促进会临床专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会青年委员，胸部肿瘤杂志（Journal of Thoracic Oncology）编委。

以第一作者在Cancer Cell，Journal of Thoracic Oncology，Journal of Genetics and Genomics以及Frontier in Oncology等刊物上发表文章二十余篇。

陈琨博士：2019年-2020年度GCP中心进修医师。遗传学专业，2019年参加“黔医人才计划”赴国家癌症中心GCP进修1年。

主持完成省级课题1项，参与完成国家自然科学基金课题4项。以第一作者或通讯作者发表论文20余篇，其中SCI 6篇，并以共同作者身份在Lancet Oncology、Cancer Cell发表论文。

雷奇博士：医学博士，毕业于北京协和医学院临床医学（八年制）。

于清华大学完成医学预科教育、并于北京协和医院完成实习轮转。2019年曾赴哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院及MEEI交换进行临床见习，2021年于中国医学科学院肿瘤医院GCP中心进行研究学习。

研究兴趣及领域：肿瘤创新药研发及上市政策等。

张明辉博士：2020年-2021年度GCP中心进修医师。

医学专业，副主任医师，硕士生导师，2019年于国家癌症中心GCP进修学习。主持国家级省部级课题8项，发表SCI收录论文10余篇。

参考文献

Wang S, Chen K, Lei Q, et al. The state of the art of bispecific antibodies for treating human malignancies. EMBO Mol Med. 2021 Aug 24: e14291. doi: 10.15252/emmm.202114291.

排版编辑：肿瘤资讯-亚楠