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【专家访谈】周力恒教授：全方位，精思考，洞悉激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的未来与挑战

2021年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗一直是临床热门讨论的话题，如何准确判断患者的复发风险？如何判断患者进一步辅助内分泌治疗的延长时间？如何为患者选择合适的维持治疗药物？用药后的不良反应该怎样管理？这一系列问题值得进一步深入探讨。本期【肿瘤资讯】有幸邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院的周力恒教授，通过结合临床研究以及实践经验为我们答疑解惑。

周力恒

上海交通大学医学院附属仁济医院医学博士，副主任医师

CSCO青年委员会委员
上海交通大学渥太华联合医学院讲师
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
上海医学会肿瘤分会乳腺学组组员
毕业于复旦大学上海医学院，获医学硕士学位，于上海交通大学医学院获博士学位。
以第一作者和通讯作者发表SCI论文10篇，参与发表15篇。在上海仁济医院首次开展了乳腺肿瘤的微创旋切术，多次为上海及长三角地区的乳腺疾病专科医生进行教学培训，并为来自印尼、芬兰等多位海外医学生、专科医生进行教学培训，2019年参加韩国乳腺微创外科年会，并作大会发言介绍中国乳腺微创手术经验。

根据个体情况实施辅助内分泌延长治疗，绝经情况、不良反应及依从性都是考量因素

周力恒教授：在激素受体阳性乳腺癌患者中，延长辅助内分泌治疗的模式较为常见。临床实践观察发现这类患者的复发风险呈现双峰形态，第一个复发峰值出现在术后的两到三年，第二峰值出现在患者远期生存阶段，一般在术后6～8年。研究发现，早期T1N0M0的患者即使是顺利避过第一个高危复发风险阶段，也会在术后5年后仍存在14%的疾病复发风险。因此对于激素受体阳性乳腺癌患者目前临床的治疗仍倾向于延长辅助内分泌治疗的时间。那么延长多久为宜呢？这需要视患者个体化情况而定，根据患者的复发风险以及月经情况进行不同的方案考虑。

对于绝经前患者，根据aTTom和ATLAS研究结果显示，他莫昔芬单药延长使用至10年，患者乳腺癌特异死亡率明显下降，这两个试验均观察到复发风险和死亡风险的降低具有时间依赖性，随访10年以上的数据显示获益显著。

对于绝经后患者，临床上的研究相对较多，但得出的结论各有千秋。例如MA-17、NSABP B-33以及ABCSG-6a研究结果证实，既往接受他莫昔芬且单药治疗5年的患者在继续序贯使用芳香化酶抑制剂（AI）治疗具有良好的临床获益。基于NSABP B-42的研究结果，对于既往治疗中已使用了5年他莫昔芬序贯AI治疗或初始AI的患者，延长5年来曲唑也是推荐的治疗方案。根据DATA研究数据显示，他莫昔芬治疗2～3年后序贯使用6年阿那曲唑治疗相比序贯3年的方案在中位随访4.2年时，6年组和3年组的DFS达到了83.1%与79.4%，虽然差异未达到统计学意义，但是延长治疗仍有趋势的趋势。

那么延用治疗方案确认后就要考虑患者药物依从性以及药物副作用的问题了。根据SOLE研究的结果来看，延长治疗或可采取间断给药的模式，即患者每年用药9个月，停药3个月。虽然是短暂的停药时间，但为患者的日常生活与药物副作用带来了一个缓歇的时间，患者也乐于接受这种用药模式。目前来说，辅助内分泌治疗后的延长治疗是临床普遍推荐的方案，但如何为不同患者制定最合适的延长时间，仍需要根据患者个体化需求谨慎选择。

从药物干预及生活方式两方面着手，切实做好辅助内分泌治疗不良反应管理

周力恒教授：药物延长治疗所伴随不良反应发生的风险升高，因此长疗程的规范化全程管理也是乳腺外科医生们非常重视的问题。从既往临床研究数据来看，对于绝经后长期使用AI类药物延长治疗的乳腺癌患者，需要强调骨健康管理。即使是正常绝经后步入老年的患者，在缺乏雌激素的保护下也会出现骨质疏松的情况。研究数据显示，在药物治疗的过程中，患者甲状旁腺激素水平将会降低，从而使骨吸收活跃，进一步诱发骨质疏松。因此，对于绝经后乃至绝经前应用卵巢功能抑制剂的患者，各大临床指南均推荐每半年进行一次双膦酸盐治疗，一方面可以减缓骨痛，另一方面也可预防骨相关事件的发生。

其次需要重视的不良事件就是心血管事件。众所周知，雌激素是脂代谢中重要的调节因子，而多数乳腺癌患者是绝经后发病的，绝经后雌激素水平下降，脂代谢调节失衡，加上药物双重作用可诱发心血管疾病。为积极预防心血管不良事件的发生，临床会建议患者保持健康的生活方式、注重饮食结构的调整以及控制体重等等。除此之外还建议患者每6个月进行一次血脂检测，以观察总胆固醇、高密度及低密度脂蛋白、甘油三酯等指标。如果发现患者的检测指标出现明显异常情况，可在内科医生的指导下应用他汀类药物及时干预、控制血脂以降低心血管并发症的发生率。

此外，从患者自身管理方面来说，首先要做到积极配合医生完成治疗，其次对自身生活方式也需有所重视。临床对患者自我管理的建议包括：每三个月测量一次体重、控制好体重并有规律地参加体育活动。体育活动的强度也有一定要求，建议患者坚持每周至少150分钟以上中等强度的有氧运动，即一周五次每次30分钟。饮食方面，患者应保持健康低脂的饮食习惯，多吃富含维生素的蔬菜瓜果，也可进行全谷物饮食。同时还要戒烟戒酒，不要盲目补充过多保健品。在医生和患者本人的共同努力下做好相关预防工作可有效降低并发症的发生，提高患者远期生存质量。

CDK4/6抑制剂用于强化辅助治疗尚悬而未决，生物标志物或许是突破瓶颈的关键所在

周力恒教授：靶向药CDK4/6抑制剂是近年来非常热门的药物。该药在激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗中取得了突破性的疗效。因此很多的临床研究正逐步开展，意在尝试将其应用于辅助治疗阶段。对比不同的研究结果，专家们发现了许多问题。monarchE研究为CDK4/6抑制剂用于辅助治疗的研究，该研究将阿贝西利应用于高危复发风险的早期乳腺癌患者辅助治疗。相较传统的内分泌治疗，阿贝西利联合疗法取得了更佳的iDFS临床获益。此外，从monarchE研究亚组数据来看，新辅助治疗后仍有病灶残留的患者，通过阿贝西利辅助治疗患者可获得iDFS的改善然而，根据PALLAS研究和PENELOPE-B研究的结果数据来看，CDK4/6抑制剂哌柏西利在激素受体阳性乳腺癌患者辅助治疗中并未取得显著的获益，这可能与研究入组患者条件不同有关。故目前CDK4/6抑制剂还未作为常规的临床辅助治疗方案，对于病情严重且复发风险极高的患者，可选择性用于强化治疗的方案。但要做到让临床真正常规得使用CDK4/6抑制剂作为辅助治疗，仍需关注长期随访的。目前，我国自主研发的CDK4/6抑制剂用于辅助治疗的研究也正在进行中，期待日后能获得相关的疗效结果为患者带来更多治疗选择。

此外，药物的加强治疗需要精准的筛选合适的患者人群，预测哪些患者可以从加强治疗中获益。举例来说，在NSABP B-42研究中使用了MammaPrint检测，该检测可使临床标准化评价患者风险级别，在相应的风险级别中观察患者真实获益数据，在临床实践中给出的治疗指导也更为精确。而在CDK4/6抑制剂的研究中就缺乏这样一个指导性的生物标志物，导致目前研究中筛选出的患者风险级别并不一致。未来研究中还需要开发与CDK4/6抑制剂相对应的疗效预测的生物标志物，不论是基因表达谱或是标准化的危险系数评价，这些都可以帮助临床精准筛选出需要强化治疗的患者，给患者带来更大的获益。

谈完疗效，临床还应关注CDK4/6抑制剂药物使用安全性的问题。该药目前已经在晚期乳腺癌患者中获批，临床实践显示其常见不良反应包括血液毒性以及腹泻。由于辅助治疗并非着力于短期治疗，而是一个漫长的治疗过程，在这样长时间的治疗过程中，副作用管理也是临床不得不关注的重点。目前从monarchE研究数据来看，两年是一个推荐的选择，更长时间的治疗患者是否可以耐受药物的毒副作用，这也是临床治疗的一大挑战。

责任编辑：Joe
排版编辑：Anna

2022年01月16日

姜香玉

丹东市第一医院 | 放疗科

目前从monarchE研究数据来看，两年是一个推荐的选择，更长时间的治疗患者是否可以耐受药物的毒副作用，这也是临床治疗的一大挑战。

2022年01月01日

郑雪珍

泉州德诚医院 | 其他

对于激素受体阳性乳腺癌患者目前临床的治疗仍倾向于延长辅助内分泌治疗的时间。那么延长多久为宜呢？这需要视患者个体化情况而定，根据患者的复发风险以及月经情况进行不同的方案考虑。

2021年12月08日

孙恒鑫

聊城市茌平区人民医院 | 放射治疗科

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