对于至少2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药/不耐受的慢性粒细胞白血病慢性期（CML-CP）患者来说，当前的治疗方案带来的疗效和/或安全性仍然不足，不良事件发生率很高。Asciminib是首创特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）抑制剂，有可能帮助患者克服对TKI抑制剂的耐药性或不耐受。近期，发表在Blood上的一项Ⅲ期试验显示，与博舒替尼相比，Asciminib的疗效更优，并且具有良好的安全性。
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在既往接受过至少2种TKI治疗的CML-CP患者中，Asciminib的疗效优于博舒替尼，且安全性更好。
研究背景
三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂——酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现使慢性粒细胞白血病（CML）从一种致死性疾病转变为一种接近正常生存的疾病。然而，还有一些患者对TKI治疗无应答（原发性耐药）、失去应答（继发性耐药）或出现不耐受。
所有已获批的TKI均与BCR-ABL1癌蛋白的ATP位点结合，抑制异常的激酶活性有关。而Asciminib是首创的新型STAMP抑制剂，可通过变构结合强效抑制BCR-ABL1的激酶活性。
Bosutinib（博舒替尼）是一种ATP竞争性第二代酪氨酸激酶抑制剂（2G-TKI），在此前的研究中已证实了其在既往接受过大量治疗的CML患者中具有良好的疗效，并获批用于治疗对既往TKI有耐药或不耐受（R/I）的慢性期费城染色体阳性CML患者。
研究方法
在这项开放标签、多中心、Ⅲ期、随机对照试验中，符合条件的患者以2:1的比例随机接受Asciminib，40mg，每日两次或博舒替尼，500 mg，每日一次的治疗。随机化按基线主要细胞遗传学缓解(MCyR)状态分层。研究的主要目的是评估在既往接受过≥2种TKI治疗的CML-CP患者中，Asciminib是否优效于博舒替尼；主要终点是第24周的主要分子学缓解（MMR）率(BCR-ABL1IS≤0.1%)。
研究结果
2017年11月15日至2019年12月4日，233例既往接受过≥2种TKI治疗的CML-CP患者按2:1的比例随机接受Asciminib(n=157)或博舒替尼(n=76)治疗。在到达基线时，68例(29.2%)患者处于MCyR：Asciminib组46例(29.3%)和博舒替尼组22例(28.9%)。在数据截止时，所有患者的中位随访时间为14.9个月，Asciminib的中位暴露持续时间为43.4（0.1~129.9）周，博舒替尼的中位暴露持续时间为29.2（1.0~117.0）周。
疗效
MMR率：试验的第24周时，Asciminib组的MMR率为25.5%，博舒替尼组的为13.2%；两组之间MMR率的差异为12.2%（95%CI 2.19~22.30；双侧P=0.029）。尤其是在因缺乏疗效而停用TKI的患者中，Asciminib组的MMR率高于博舒替尼组。第24周时，Asciminib组MMR的累积发生率为25.0%，博舒替尼组为12.0%。
缓解率：Asciminib组的缓解率优于博舒替尼组。
BCR-ABL1IS：接受Asciminib治疗的患者(49.0%)中BCR-ABL1IS≤1%的患者多于接受博舒替尼治疗的患者(23.7%)。试验第12周时，接受Asciminib治疗的患者(63.1%)中BCR-ABL1IS≤10%的患者多于接受博舒替尼治疗的患者(43.4%)。第24周时，Asciminib组的MR4(BCR-ABL1IS≤0.01%)和MR4.5(BCR-ABL1IS≤0.0032%)率分别为10.8%和8.9%，博舒替尼组分别为5.3%和1.3%。
CCyR率：Asciminib组第24周的CCyR率为40.8%，博舒替尼组为24.2%。校正基线MCyR状态后，两组之间第24周CCyR率差异为17.3%(95%CI，3.62~30.99)。
安全性
发生所有级别的不良事件（AE）：Asciminib组和博舒替尼组分别有140例(89.7%)和73例(96.1%)患者（不考虑与研究药物的关系）。
发生≥3级AE：Asciminib组和博舒替尼组分别有79例(50.6%)和46例(60.5%)患者。
发生治疗相关AE：Asciminib组和博舒替尼组分别有99例(63.5%)和67例(88.2%)的患者（根据研究者评估）。
因AE导致治疗中止的患者比例：Asciminib组(5.8%)低于博舒替尼组(21.1%)。
常见的≥3级实验室血液学异常（Asciminib vs 博舒替尼）：白细胞减少(9.6%vs 5.3%)、中性粒细胞减少(19.2%vs 15.8%)和血小板减少(22.4%vs 11.8%)。
常见的≥3级实验室生化异常（Asciminib vs 博舒替尼）：淀粉酶升高(1.3%vs 0%)、甘油三酯升高(7.1%vs 2.6%)和尿酸盐升高(6.4%vs 2.6%)；ALT升高(0.6%vs 15.8%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(0.6%vs 6.6%)、肌酸激酶升高(1.9%vs 5.3%)和胰脂肪酶升高(3.8%vs 5.3%)。
讨论
在既往接受过≥2种TKI治疗的CML-CP患者中，与博舒替尼相比，Asciminib表现出更优的疗效：Asciminib第24周的MMR率几乎是博舒替尼的两倍。
根据2020年ELN的治疗建议，在24周时实现 BCR-ABL1IS≤1%是接受首次或二线治疗的患者的治疗目标：在第24周，接受Asciminib(49.0%)治疗达到BCR-ABL1IS≤1%的患者多于接受博舒替尼(23.7%)治疗的患者。
在数据截止时，达到MMR的患者中，与博舒替尼相比，Asciminib达到了更高水平的缓解。
无论TKI治疗线数如何，Asciminib相对于博舒替尼在患者中展现的更良好的疗效，证实了Asciminib在该难治性患者人群中的潜在作用。不过值得注意的是，在既往TKI治疗无效的患者中使用Asciminib的疗效良好，但在不耐受患者中疗效不太明显。此外，即使在校正了治疗组之间不平衡的相关预后变量（如既往TKI治疗线数和末次TKI停药原因）后， Asciminib相对于博舒替尼仍显示出更良好的疗效。
与博舒替尼相比，Asciminib的更优疗效及更好的安全性导致其治疗持续时间更长，从而为AE报告提供更长时间的安全性数据。
博舒替尼组的胃肠道事件（所有等级）以及ALT和AST水平升高（所有等级和≥3级）的发生率显著更高。总体而言，与博舒替尼相比，Asciminib组发生的3/4级AE以及因AE而停药和调整剂量的次数较少。
在博舒替尼治疗期间发生治疗失败的患者几乎没有其他的治疗选择，可以考虑选择转换为Asciminib治疗，然而只有符合治疗失败标准（根据2013年ELN建议）的患者才能这样做，因不耐受而停止博舒替尼治疗的患者不能转换治疗。
总体而言，与博舒替尼相比，Asciminib具有更显著的优效性、更深入的缓解率和更有利的安全性特征，尤其是对于既往接受过≥2种TKI治疗的R/I患者。
Rea D, Mauro MJ, Boquimpani C, et.al; A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After≥2 Prior TKIs; DOI:10.1182/blood.2020009984.
排版编辑：Mathilda
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