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【JCO】BTK抑制剂赛道竞争激烈｜阿卡替尼vs伊布替尼的首个随机III期临床试验结果

2021年08月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞抗原受体信号转导通路中的关键激酶，参与 B 细胞增殖、分化和凋亡的调节，同时在多种信号通路的调控及肿瘤和炎症的发生和发展中也起着重要作用。目前已上市的 BTK 靶向药物伊布替尼和阿卡替尼，对B细胞恶性肿瘤显示出较好的临床疗效。近日，Joural of Clinical Oncology杂志发布了对比分析阿卡替尼和伊布替尼在治疗既往治疗过的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的疗效和安全性研究结果。

Take Home Message

阿卡替尼与伊布替尼具有相似的疗效，但在高危复发或难治性CLL患者中通常耐受性更好，安全性也更好。

研究介绍

以BTK 抑制剂为代表的分子靶向药物的出现改变了CLL的治疗模式。伊布替尼是全球首个不可逆共价BTK抑制剂，关键性3期临床研究证实了伊布替尼为CLL患者带来的生存获益，但中位随访时间分别为60个月和44个月时，毒性导致28%和12%的患者停用伊布替尼。另有研究显示，使用伊布替尼治疗的患者发生房颤和高血压的风险也有一定程度增加。阿卡替尼是新一代BTK抑制剂，其血浆半衰期更短，对BTK的选择性更强。既往研究中，阿卡替尼无论在无进展生存期（PFS），还是安全性方面都表现良好。此外，阿卡替尼对伊布替尼不耐受的CLL患者也显示了疗效和耐受性。该3期研究前瞻性的比较了阿卡替尼与伊布替尼在既往经治CLL患者中的疗效性和安全性。

研究方法

这是一项3期、随机、多中心、开放标签、非劣效性研究。按照1:1的比例，研究人员将既往接受过治疗且经中心确认的del（17）（p13.1）或del（11）（q22.3）的CLL患者随机分配至口服阿卡替尼100mg每天两次或伊布替尼420mg每天一次，直至进展或出现不可接受的毒性。研究主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）的非劣效性。

研究结果

2015年10月至2017年11月，533例患者被随机分配接受阿卡替尼（n=268）或伊布替尼（n=265）。中位随访40.9个月。

疗效性

中位随访40.9个月，达到非劣效性标准，两组的中位PFS（IRC评估）为38.4个月（阿卡替尼组：95%CI，33.0~38.6；伊布替尼组：95%CI，33.0~41.6；HR1.00；95%CI，0.79~1.27。图1A）。在亚组分析中，如合并del(17)(p13.1)和del(11)(q22.3)的患者，不论既往治疗线数，阿卡替尼和伊布替尼组的IRC评估PFS相当。两组均未达到中位OS，阿卡替尼组有63（23.5%）例死亡，伊布替尼组有73（27.5%）例死亡（HR，0.82；95% CI，0.59 ~1.15；图1B）。阿卡替尼组IRC评估的总体缓解率（ORR）为 81.0%，伊布替尼组为77.0%。研究者评估的PFS、IRC和研究者评估的无事件生存率（EFS）以及研究者评估的总有效率在两组之间也相似（图1C）。

图1 PFS、OS和EFS

安全性

阿卡替尼的中位治疗暴露时间为38.3个月，伊布替尼的中位治疗暴露时间为35.5个月。最常见的不良事件包括腹泻、头痛、咳嗽、关节痛、房颤、高血压、感染等。阿卡替尼较少出现腹泻、关节痛、挫伤、房颤、高血压、背痛、肌肉痉挛和消化不良，而伊布替尼较少出现头痛和咳嗽。Kaplan-Meier分析表明，随着时间的推移，阿卡替尼与伊布替尼相比，腹泻和关节痛的累积发生率较低。阿卡替尼组和伊布替尼组≥3级不良事件(AEs)发生率分别为68.8%（n=183）、74.9%（n=197）；最常见的≥3级不良事件是血细胞减少、肺炎和高血压。阿卡替尼组和伊布替尼组最常见的严重不良事件(SAEs)是肺炎(n=27[10.2%]和n=26[9.9%]),贫血(n=14[5.3%]和(n=13[4.9%])和房颤(n=6[2.3%]和n=14[5.3%])。阿卡替尼组和伊布替尼组因AEs导致停止治疗发生率分别为14.7%(n=39)和21.3%(n=56);两组患者因AEs导致剂量中断或剂量减少的发生率相似。

次要研究终点分析显示：与伊布替尼组相比，阿卡替尼组任何级别的房颤或房扑的发生率都显著降低（n=25[9.4%] vs.n=42[16.0%]；P=0.02）。阿卡替尼组发生任何级别和≥3级房颤或房扑的中位时间都较伊布替尼组更长（28.8 vs 16.0个月,22.3 vs 4.8个月)。在阿卡替尼组和伊布替尼组发生房颤或房扑的患者中，75岁及以上的患者分别有8例(32.0%)和11例(26.2%)，有房颤病史的患者分别有10例(40.0%)和5例(11.9%)，有高血压病史的患者分别有15例(60.0%)和23例(54.8%)。在无房颤或房扑病史的患者中，阿卡替尼组和伊布替尼组分别有15例(6.2%)和37例(14.9%)发生房颤或房扑。阿卡替尼组未发生因房颤事件导致停止治疗，而伊布替尼组则有7例(2.7%)因房颤导致停止治疗。阿卡替尼组总体心血管事件发生率较伊布替尼组低（64[24.1%] vs 79[30.0%]),高血压发生率也较低（25[9.4%] vs 61[23.2%]），同时≥3级高血压发生率也较低（24[9.1%]和11[4.1%]）。Kaplan-Meier分析累积发病率显示，阿卡替尼组房颤或房扑和高血压的HRs分别为0.52 (95% CI, 0.32～0.86)和0.34 (95% CI, 0.21～0.54)。阿卡替尼组有2例(0.8%)患者因心脏事件导致治疗中断，而伊布替尼组有11例(4.2%)。阿卡替尼组和伊布替尼组≥3级感染发生率相近(82[30.8%] vs 79[30.0%])。阿卡替尼组的出血事件较伊布替尼组少(101[38.0%] vs 135[51.3%]),而严重出血事件发生率相近(12[4.5%] vs 14[5.3%])。

总结

该研究是首个比较伊布替尼和阿卡替尼在复发难治性CLL患者中疗效和安全性的随机3期临床研究。该研究结果于今年6月份召开的欧洲血液协会年会上已作公布。

该研究中，作为一种选择性更强的BTK抑制剂，阿卡替尼在经IRC评估PFS这个主要研究终点方面显示非劣于伊布替尼。同时，阿卡替尼观察到常见不良事件（如腹泻、关节痛、挫伤等）以及整体心脏不良事件的发生率较低，包括高血压和房颤发生率也更低。总的来说，该研究满足了非劣效的主要终点，并证明阿卡替尼与伊布替尼具有相似的疗效，但耐受性可能更好。

参考文献

John C. Byrd;Peter Hillmen,MBChB,Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial;Journal of Clinical Oncology;DOI: 10.1200/JCO.21.01210

责任编辑：Aimee
排版编辑：Mathilda

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