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Lancet Oncology丨ORR 23%！MyPathway HER2胆道系统肿瘤队列结果出炉，“妥妥双靶”或打破化疗疗效桎梏

2021年08月11日

编译：Linda

来源：肿瘤资讯

转移性胆道系统肿瘤肿瘤的治疗选择相当有限，患者中位生存期不超过1年。一线标准治疗为吉西他滨联合顺铂的GC方案，二线为氟尿嘧啶联合奥沙利铂的FOLFOX方案。但化疗的毒性大，且疗效不佳，亟需新的治疗方案问世。随着基因组学和分子学的进展，越来越多的肿瘤靶点被发现，胆道系统肿瘤也被发现了分子学上的诸多异质性，针对不同分子学变异的精准靶向治疗使得突破化疗疗效瓶颈成为可能。

近期，《柳叶刀•肿瘤》发表了MyPathway篮子试验中HER2胆道系统肿瘤队列的结果，显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的“妥妥双靶”方案用于既往经治的HER2阳性转移性患者前景可期，疗效超越既往的二线化疗。

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转移性胆道系统肿瘤治疗选择相当有限，预后很差

胆道系统肿瘤往往诊断时分期已晚，失去了手术切除的机会。而转移性胆道系统肿瘤的全身治疗选择相当有限，一线标准方案为吉西他滨+顺铂；一线治疗进展后治疗选择很少且疗效不佳。根据一项系统回顾报道的结果，二线化疗的客观缓解率（ORR）平均仅7.7%。而在确立FOLFOX二线地位的ABC-06研究中， ORR仅5%，且3~5级不良事件发生率很高。总体来说，转移性胆道系统肿瘤患者的中位总生存期（OS）不超过1年。因此亟需研发安全有效的治疗方法。

抗HER2治疗为HER2阳性转移性胆道系统肿瘤的治疗打开一扇窗

胆道系统肿瘤具有临床和基因学上的异质性。基因组学和分子学的发展，发现了越来越多可成药的分子学变异，这其中也包括HER2变异。HER2扩增、过表达或二者兼具见于约19%的胆囊癌、17%的肝外胆管癌、13%的壶腹部癌，以及5%的肝内胆管癌。抗HER2治疗已在其他癌种如乳腺癌和胃癌取得了成功，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的“妥妥双靶”联合化疗改善了转移性乳腺癌患者的生存。先前的小型研究也发现了抗HER2治疗在HER2阳性胆道系统肿瘤患者中的治疗潜力。

篮子试验MyPathway先前已报道的数据显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的“妥妥双靶”在HER2阳性的晚期结直肠癌和唾液腺癌患者中取得了成功。本文报道的是MyPathway 研究中“妥妥双靶”在HER2扩增、过表达、或二者兼有的转移性胆道系统肿瘤患者的抗肿瘤活性和安全性。

MyPathway HER2胆道系统肿瘤队列研究结果出炉

MyPathway 是一项正在进行中的、非随机、多中心、开放标签、Ⅱa期、多篮子试验，纳入的是晚期实体瘤患者，有潜在可靶向治疗的靶点，且现有治疗手段不满意，研究旨在评估美国食品药物管理局已批准的靶向治疗在这些患者的疗效。其中的HER2胆道肿瘤队列是MyPathway研究HER2篮子里的其中一个队列，患者来源于美国的23个中心。

入组标准

主要入组标准为：年龄≥18 岁，转移性胆道系统肿瘤，既往接受过治疗，HER2扩增、过表达或二者兼具，东部肿瘤协作组的体力状态评分0~2。

HER2检测

HER2状态的检测是基于存档或新鲜的肿瘤组织标本。HER2检测采用免疫组化（过表达定义为免疫组化染色3+）、FISH或CISH（HER2扩增定义为HER2∶CEP17＞2.0或HER2拷贝数大于6.0）、或二代测序（HER2扩增的判定基于拷贝数）方法。

治疗方案

帕妥珠单抗（840 mg负荷剂量，然后每 3 周 420 mg）加曲妥珠单抗（8 mg/kg负荷剂量，然后每3周 6 mg/kg）静脉注射，治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要终点是研究者根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、中位OS、1年OS率、安全性和耐受性。主要研究终点和不良事件的评估均在所有接受了至少一剂帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗的患者中进行。

研究结果

2014 年 10 月 28 日~2019 年 5 月 29 日，MyPathway HER2胆道肿瘤队列共入组39 例患者。2020 年 3 月 10 日数据截止时，中位随访时间为8.1 个月。这39例患者中，有 9例达到部分缓解，ORR 23%。11例（28%）疾病稳定（SD）＞4个月，因此DCR为51%（20/39）。DOR 10.8个月。9例SD＜4个月，10例疾病进展（PD）。见表1。

表1. 肿瘤缓解结果

图片2.png 至数据截止时，39例患者中有36例PD，29例死亡。估计的中位PFS 4.0个月，中位OS 10.9个月（表1，图1）。估计的1年OS率为50%。

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图1. PFS（A）和OS（B）结果

18例 (46%) 报告3~4级治疗期间不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶升高和天冬氨酸转氨酶升高[各 5 例（13%）]。3例 (8%)患者报告有治疗相关的3级不良事件，包括丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、碱性磷酸酶升高和血胆红素升高。严重的治疗期间不良事件见于10例 (26%)患者，这其中只有腹痛是发生于超过1例（2例，5%）患者身上。未出现与治疗相关的严重不良事件、与治疗相关的4级事件或死亡。

前景可期，“妥妥双靶”疗效超越既往二线化疗

MyPathway的这个HER2胆道系统肿瘤队列中，患者既往已进行过中位2线的治疗，在接受了本研究的“妥妥双靶”方案后，后续再无有效的治疗可选。就是在这样的一类人群中，“妥妥双靶”依然取得了23%的ORR，51%的DCR，4.0个月的中位PFS，10.9个月的中位OS，以及1年的OS率。这样的结果已经超过了既往二线化疗的疗效数据，尤其是ORR和OS数据。2014年Lamarca等发表的系统性回顾中，二线化疗的ORR仅7.7%，DCR 49.5%，中位PFS 3.2个月，中位OS 7.2个月。ABC-06研究中，FOLFOX二线化疗的ORR更是低到5%，DCR 33%，中位PFS 4.0个月，中位OS 6.2个月，1年OS率 25.9%。况且，先前的研究发现，胆道肿瘤HER2过表达与预后更差相关，反观之下，MyPathway研究中HER2胆道系统肿瘤队列取得的这些结果更是难能可贵。

MyPathway是第一个在HER2阳性胆道系统肿瘤患者中评估帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗方案疗效的临床研究，基于研究中非常有前景的数据结果，有望在这一人群中启动帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的随机对照临床试验。

参考文献

Javle M, Borad MJ, Azad NS, et al. Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study [OL/J]. Lancet Oncol, 2021 (2021-07-30) [2021-08-11]. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00336-3.

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly