当前在表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方面，可选择的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）愈加丰富，呈现“三代同堂”局面，且新药频现。在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上重磅公布的Ⅲ期AENEAS研究结果，阿美替尼惊艳亮相，带来一线治疗新突破。EGFR TKI“三代同堂”的当下，如何进行治疗决策？一个理想的EGFR TKI又该具备怎样的特质？【肿瘤资讯】近期特别邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授和湖南省肿瘤医院陈建华教授，对AENEAS研究进行解读，畅谈阿美替尼在一线治疗中的突破，并就EGFR TKI药物决策进行分享。
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三级教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专业委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
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湖南省肿瘤医院大内科主任，研究生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会
中国抗癌协会第一届多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会肿瘤研究协作组委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会肿瘤靶向治疗学组副主任委员
湖南省医学会肿瘤专业委员会胸部内科学组主任委员
湖南省化疗专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤药物治疗专业委员委员
湖南省康复医学会理事
《中国肺癌杂志》第五届编辑委员会编委
一个理想EGFR TKI应具备的五大特质
董晓荣教授：晚期NSCLC目前已经进入到精准治疗时代，对于晚期NSCLC患者而言，当其确诊之后，医生会对其进行二代测序（NGS）。如果患者存在驱动基因突变，则理想情况下首选靶向药物进行治疗。EGFR靶点是目前研究非常成熟的靶点，现有第一代、二代、三代靶向药物可以应用。面对诸多可选择药物，如何进行正确抉择呢？首先需考虑药物疗效，需有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。第二为药物安全性。第三，需有更优的脑转移疗效。众所周知，EGFR突变的非小细胞肺癌患者更容易出现脑转移，因而期望治疗药物能够拥有更好的入脑能力，以便对脑转移有更好的控制。第四是需要有中国人群的研究数据，只有该药物在中国人群中疗效足够且安全，才可以应用。以上便是一线治疗中，对于存在驱动基因EGFR突变的患者的药物选择考虑。
陈建华教授：EGFR基因突变阳性NSCLC患者，接受EGFR TKI治疗的效果是非常好的。个人认为，一个好的EGFR TKI应具备以下特质：
第一，药物能够带来PFS获益。在尽可能长的时间内获得疾病控制，推迟疾病进展时间。
第二，要有OS的获益，生存才是王道，要让患者活得更久。如果一个药物能够带来更好的PFS，且OS也更长，则将是更好的治疗选择。过往第一代EGFR TKI相比化疗的PFS更好，但没有OS的获益，当前第三代EGFR TKI相比第一代药物PFS和OS均有获益，因此整体而言，第三代药物要比第一代更好。
第三，在有好的生存下，还要让患者的生活质量有保障，这要求药物的毒副反应要轻。过往由于化疗的毒副反应，患者不愿意接受化疗，EGFR TKI毒副反应更轻，不仅提升了疗效，还提高了患者的生活质量。纵观现有的EGFR TKI，第三代药物在安全性方面，相比第一代和第二代药物要更好。
第四，EGFR突变NSCLC患者容易发生脑转移，因此EGFR TKI需要有更优的脑转移疗效。第一代EGFR TKI的入脑能力较差，而第三代药物能够更好的穿透血脑屏障，不论是AENEAS研究，还是FLAURA研究数据均显示，第三代EGFR TKI的脑转移疗效要优于第一代药物。
第五，需要有中国人群研究数据，且应当充分考虑中国国情。中国乙肝病毒携带者人数众多，在临床实践中会碰到EGFR突变阳性NSCLC且为乙肝病毒携带者。现有的研究中，只有AENEAS允许乙肝病毒携带者等慢性肝病背景患者入组，与真实世界情况更加相符合，获得的研究数据也更加真实可靠。
中位PFS突破19个月，阿美替尼惊艳全球
董晓荣教授：AENEAS研究是一项多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究，旨在头对头比较阿美替尼和吉非替尼在EGFR突变阳性NSCLC中作为一线治疗方案的疗效和安全性，取得了非常不错的结果。
首先，在主要终点PFS上，阿美替尼一线治疗的中位PFS达到19.3个月，是目前一线注册Ⅲ期研究中EGFR TKI单药最长的中位PFS。与第一代药物吉非替尼相比，中位PFS延长了9.4个月（HR=0.463, 95%CI: 0.359～0.596, P＜0.0001）。打破了既往第一代EGFR TKI一线治疗 PFS仅有10个月左右的魔咒，阿美替尼显示了足够优异的疗效。
其次，无论是19缺失突变，还是21 L858R突变，阿美替尼均带来了很好的疗效。同时，AENEAS研究预设了脑转移分层因素，对于基线有脑转移的患者，阿美替尼疗效非常不错，而这也进一步验证了阿美替尼具有良好的颅内穿透能力，可实现对脑转移的更好控制。
再次，虽然AENEAS研究OS数据尚不成熟，但阿美替尼组与吉非替尼组的OS曲线呈现明显的分开趋势，提示阿美替尼可以延长患者的OS。
最后，在安全性方面，阿美替尼也表现良好。我们中心非常有幸参与了阿美替尼的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，在研究过程中，我们发现，相对于第二代EGFR TKI因毒副反应严重造成剂量减低的患者占据较高比例，在阿美替尼相关研究中并没有看到非常严重的毒副反应。其因为剂量调整而中断治疗的患者比例非常低，仅有3%左右。其他的毒副反应，如腹泻、皮疹等的表现非常轻，均可有效控制。而正是基于上述优异的表现，在2021年ASCO年会上AENEAS研究结果得以惊艳亮相。
陈建华教授：我们中心非常有幸参加了由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的AENEAS研究，共入组30多例患者，目前仍有8例在组。AENEAS研究100%入组中国人群，入排标准更符合中国的临床现状，允许慢性乙型肝炎病毒携带者等慢性肝病背景患者入组。同时研究允许脑转移患者入组，且预设脑转移分层因素。在设计严谨的Ⅲ期AENEAS研究中，阿美替尼显示出非常好的疗效，一线治疗中位PFS达到19.3个月，而吉非替尼组仅为9.9个月，疾病进展或死亡风险降低近54%，这是非常大的优势。
阿美替尼间质性肺炎案例十分罕见
陈建华教授：非常幸运我们有一部分患者入组了AENEAS研究，并从阿美替尼一线治疗中取得非常好的疗效。从入组患者中观察到，阿美替尼相比吉非替尼皮疹和腹泻发生率较低，且不良反应程度非常轻，而吉非替尼除了皮疹外，在肝转氨酶升高方面表现的更多。
除了AENEAS研究，我们中心也参加了阿美替尼的Ⅱ期APOLLO研究，在入组患者有一例给我留下深刻印象。该患者一线EGFR TKI治疗失败后病情加重，呼吸困难非常严重，不能脱氧且卧床不起，而在入组接受阿美替尼治疗后，患者的症状得到迅速缓解，两、三天便恢复可生活自理的状态，能够下床活动，最后走着出院。
阿美替尼上市后，在临床用药过程中，我们体会到，其是疗效和安全性均非常好的第三代EGFR TKI。尤其值得一提的是，不论是AENEAS研究，还是APOLLO研究，包括阿美替尼上市后的临床用药中，所有接受阿美替尼治疗的患者，我们均未观察到间质性肺炎发生。在第一代药物吉非替尼的应用过程中，我们曾有患者发生间质性肺炎，而对于阿美替尼，我们用了很多患者，但从来未发生过间质性肺炎。
“三代同堂”决策或将不再为难，阿美替尼优效安全显真章
董晓荣教授：对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，现在我们有了更多的药物选择，如第一代、第二代和第三代EGFR TKI。而经过AENEAS研究，我们看到与第一代EGFR TKI吉非替尼相比，阿美替尼一线治疗的中位PFS达到了19.3个月，这是非常长的数据。同时对于EGFR突变且存在脑转移的患者，可首选第三代EGFR TKI，尤其是阿美替尼，其对脑转移有更好的疗效。基于优异的PFS和脑转移疗效，阿美替尼是一线治疗非常好的选择。
第二代EGFR TKI实际上毒副反应比较大，对于不常见的EGFR突变位点，可以考虑第二代药物。第一代EGFR TKI与第三代药物相比，其在PFS上存在劣势。在OS获益上，尽管阿美替尼的OS数据目前尚不成熟，但从OS曲线上已经可以看到明显的获益趋势，我们期待该数据的公布。但无论如何，阿美替尼提供了一线治疗更好的选择，能够为此部分患者带来更好的PFS和更低的毒副反应。
陈建华教授：EGFR突变NSCLC患者是非常幸运的，能从没有EGFR TKI治疗到“三代同堂”的局面，患者的选择越来越丰富，获益越来越大。在给患者选择药物时，确实需要非常多的因素。以阿美替尼为代表的第三代EGFR TKI在一线治疗中带来了非常好的PFS获益，同时安全性较好。一般而言，对于病情较重，包括有脑转移的患者，我们多半会首选第三代药物。阿美替尼在研发时便引入了独特环丙基设计，环丙基的亲脂特性也保障了化合物良好的血脑屏障穿透力，从临床试验数据中也观察到阿美替尼非常好的脑转移疗效。因此如果有脑转移，应当首先考虑阿美替尼等第三代药物，无论是对患者症状的改善、生存期的延长、生活质量的提高都会有很大的好处。总体而言，以阿美替尼为代表的第三代药物，在PFS、OS方面获益更多，同时脑转移疗效、安全性更好，因此我们选择第三代药物的情况也更多。
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