不可切除或远处转移的胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌通常需要进行系统治疗。除了具有特殊分子亚型的病人之外，化疗仍然是绝大多数病人的标准治疗。靶向作用于HER2的曲妥珠单抗联合化疗用于治疗HER2+的肿瘤病人，PD-1单抗用于微卫星高度不稳定（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB）（≥10 mut/Mb）病人的二线治疗，或者PD-L1表达（CPS≥1）病人的三线治疗。另一种PD-1单抗纳武单抗，无论用于特定病人的后线治疗还是联合化疗用于一线治疗，均可改善病人生存。HER2阳性、MSI-H状态和PD-L1表达目前是仅有的确定与晚期G/GEJ癌特定治疗效果相关的生物标记物。
2021年3月31日，国际著名期刊《Nat Rev Clin Oncol》发表了一篇关于G/GEJ癌基于生物标记物的靶向治疗的文章。此文概述了目前晚期G/GEJ癌的分子分型，汇总了分子异质性和免疫学特征的评估，并尝试鉴别可能转化为新的精准治疗策略的生物标志物。另外，也详细介绍了靶向治疗的进展以及对未来方向的讨论。
分子分型
2014年，癌症基因组图谱（TCGA）对295例原发性G/GEJ腺癌病人的体细胞拷贝数，全外显子组测序，DNA甲基化，mRNA和microRNA测序以及蛋白质阵列数据进行聚类分析，分成四种亚型：EBV型，MSI型，染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型（GS）。亚洲癌症研究组织（ACRG）基于251例G/GEJ肿瘤病人的分析建立了一种稍有不同的分子分型，肿瘤按基因表达特征分为四种亚型：MSI，MSS/EMT，MSS/TP53+ or MSS/TP53–。这种分型与TCGA亚型有一定程度的重合。
一项针对61例晚期G/GEJ癌病人肿瘤组织和ctDNA的分析表明，TCGA和ACRG分型与帕博利珠单抗单独用药的疗效相关。
图1 G/GEJ癌不同解剖学部位
按TCGA亚型的分子和临床特征
分子异质性
G/GEJ癌即使在单个肿瘤内也有很高的基因组和表型变异性，这种潜在的异质性被认为是基于生物标志物的临床试验经常失败的主要原因。例如，由于异质性定义的不同，已知HER2+的G/GEJ癌具有不同水平的HER2表达，据报道肿瘤内异质性的频率为5-79％。此外，原发肿瘤HER2表达异质性的病人采用含曲妥珠单抗的一线化疗方案的PFS要低于HER2表达同质的病人。
免疫学特征
目前，G/GEJ癌病人选择免疫检查点抑制剂（ICI）是基于PD-L1 联合阳性评分（CPS）状态。CPS具体定义为PD-L1+细胞（包括肿瘤细胞，巨噬细胞和淋巴细胞）的数量除以肿瘤细胞总数，再乘以100。CPS≥1的G/GEJ癌被认为是PD-L1阳性。如前所述，MSI-H或EBV阳性亚型的G/GEJ癌症具有独特的免疫学特征，可影响对ICI的应答。
分子靶向治疗
1）HER2靶向治疗：
HER2在15-25%的G/GEJ癌和多达30%的GEJ癌中过表达。一项随机III期ToGA研究纳入584例HER2+晚期G/GEJ癌病人，研究证实曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶和顺铂双周方案可以明显改善生存。在ToGA研究取得成功之后，一些随机III期临床研究评估了其他针对HER2的疗法对HER2+ G/GEJ癌病人的疗效：拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂作为一线治疗（TRIO-013 / LOGiC研究）；帕妥珠单抗和曲妥珠单抗加氟嘧啶和顺铂为一线治疗（JACOB研究）；拉帕替尼加紫杉醇作为二线治疗（TyTAN研究）；T-DM1作为二线治疗（GATSBY研究）。但是这些试验均未显示出改善生存的获益。
持续的基因组改变会造成HER2靶向治疗的耐药。为了克服内在性和获得性耐药，已经开发了新型的以HER2为靶点的药物和组合。有一种方式是开发基于曲妥珠单抗的抗体-药物偶联物（ADC），由HER2抗体通过可裂解的基于四肽的接头与细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂连接。该药物具有旁观者杀伤作用，因为释放的药物会影响周围的细胞，包括缺乏HER2表达的细胞，导致细胞死亡可能促进抗肿瘤免疫力。这种作用机制对于具有异质HER2表达的肿瘤的治疗特别有效。在一项随机II期临床试验（DESTINY- Gastric01研究）中，HER2 +晚期G/GEJ癌病人接受了至少两种既往治疗（包括曲妥珠单抗），与化疗相比T- DXd显着提高应答率并延长生存。基于这些数据，T- DXd已在日本和美国被批准用于先前已接受过治疗的HER2+ G/GEJ癌病人。
2）FGFR2靶向治疗：
在约5％的G/GEJ癌症中观察到FGFR2扩增，富含CIN和GS亚型，可能与不良预后有关。一项来自II期随机试验的数据表明，在经过改良FOLFOX6（mFOLFOX6）（包含氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂）的治疗方案中加入Bemarituzumab可改善先前未治疗FGFR2b过高表达的晚期G/GEJ癌病人。
3）VEGF/VEGFR靶向治疗：
抗VEGFR2抗体雷莫卢单抗联合紫杉醇相比单用紫杉醇（RAINBOW研究）以及雷莫卢单抗单用相比安慰剂（REGARD研究）在二线治疗中可显著改善生存。阿帕替尼是一种选择性抑制VEGFR2的TKI，在中国G/GEJ癌病人中开展的一项随机III期试验中，对于至少接受过两线化疗的病人，相比安慰剂阿帕替尼可以所改善生存。但是来自国际随机III期试验（ANGEL研究）的数据未能证实这种生存获益。
4）CLDN18.2靶向治疗：
Claudin 18.2（CLDN18.2）是细胞间连接的组成部分，广泛表达于各种癌症中，包括G/GEJ癌，尤其是弥漫型胃癌。一项随机的II期研究（FAST研究）表明，在一线化疗中加入zolbetuximab可改善CLDN18.2阳性G/GEJ癌病人的PFS和OS。
5）PD-1/PD-L1靶向治疗：
ICI药物在G/GEJ癌病人中的初始结果令人鼓舞。在ATTRACTION-2研究中，纳武单抗作为三线或后线治疗药物，与安慰剂相比可延长亚洲G / GEJ癌症病人的生存，因此在日本，韩国，台湾和新加坡等几个亚洲国家获得批准使用。在一项全球II期研究（KEYNOTE-059研究）中，有28例G/GEJ癌病人接受帕博利珠单抗作为三线或更后线的疗法，ORR为11.6％。PD-L1+病人的ORR为15.5％（使用pharmDx-223 IHC分析定义为阳性评分≥1）。基于这些数据FDA批准帕博利珠单抗用于治疗至少在既往接受两种治疗后出现疾病进展的PD-L1 + G / GEJ癌病人。
2020年ESMO大会报道了III期CheckMate-649研究数据，该试验评估了纳武单抗联合氟尿嘧啶和奥沙利铂方案一线治疗G/GEJ病人的方案的可能性，该研究在PD-L1 CPS≥5（通过pharmDx 28-8 IHC测定确定）的病人中同时达到OS和PFS两个主要终点指标，也达到了在PD-L1 CPS≥1的病人的OS和所有随机分组病人的OS两个次要终点。同时在亚洲国家进行的III期ATTRACTION-4研究中，纳武单抗联合化疗可以改善未根据PD-L1表达选择的病人的PFS，尽管相比CheckMate-649研究（39％）接受后续治疗的病人比例更高（66％）。
6）其他靶向治疗：
针对EGFR，约5–10％的G/GEJ癌病人具有EGFR扩增或EGFR过表达，两者均与不良预后相关。大型随机临床试验未能证明使用EGFR靶向药物有明显生存获益。针对MET，在MET阳性G/GEJ癌病人的大型随机队列中已经探索了MET靶向疗法，尽管到目前为止这些药物均未改善生存。针对PARP，已经在7–12％的G / GEJ癌症中发现了与同源重组缺陷（HRD）相关的特征。但是HRD在G/GEJ癌症中的临床相关性仍不清楚。
图2 G/GEJ中靶向作用于
生物标记物的治疗相关研究
生物标记物指导下的研究设计
高通量测序技术的可及性以及相应靶向疗法的进展，已将G/GEJ癌病人的分子分层从“一种测试对应一种药物”模式转移到了一对多模式。一个典型案例是VIKTORY研究，这是一项在韩国进行的伞式试验，根据8个生物标志物（RAS畸变，TP53突变，PIK3CA突变和/或扩增，MET扩增，MET过表达，所有阴性，TSC2缺乏或RICTOR扩增）招募转移性胃癌病人进入一项二线治疗的临床试验中。
未来展望
例如VIKTORY，PANGEA和GISCREEN/GOZILA等研究成功评估了分子分型，表明对晚期G/GEJ癌进行常规全面分子谱分析的时代已经来临。在一线治疗之前应进行特定的分子检测，例如用于HER2或PD-L1的IHC，以及基于PCR的MSI检测，以选择可能获益于HER2靶向治疗或ICI的病人。
走向精准治疗的晚期胃癌
胃癌具有很强的个体间以及个体内异质性，这是胃癌本身预后较差而且治疗难度大的原因之一。既往多个靶向临床研究的失败，也提示着全人群的临床研究或者治疗已经难以满足临床精准治疗的需求。近年来，伴随分子检测的应用、基础转化研究的挖掘、新药研发和临床试验的推进，越来越多的新靶点呈现在人们眼前。胃癌的治疗或将迎来真正的精准治疗时代。
分子分型从理论走向应用
胃癌的分型可以追溯到1965年病理的Lauren分型，然后到2014年TCGA将胃癌分成四种亚型：EBV感染型、微卫星高度不稳定型（microsatellite instability, MSI）、染色体不稳定型和基因组稳定型。但是在2014年，临床医生很难将TCGA的分型应用于临床实践。但随后，研究者们开始围绕这四大类型对胃癌进行了深入分子特征、免疫微环境特点的探索。且随着基础理论和药物的不断发展，在分子水平上，EBV感染型和MSI-H型胃癌具有免疫相关通路的激活以及大量淋巴细胞浸润的特点；而正是基于这样的特殊特征，在临床实践中，以PD-1/PD-L1为基础的免疫治疗在这两种类型的胃癌中快速推进。FDA也获批了MSI-H胃癌的二线治疗适应症。
分子检测一方面帮助临床医生判断是否存在潜在治疗靶点，同时也指导着患者的预后。CDH1和RHOA的突变常存在于基因组稳定型患者中，并与Lauren分型弥漫型相重叠，指征患者预后较差、对化疗反应不佳。而针对这类患者，需要更加积极地完善Claudin 18.2的检测以及寻求ROS1、FAK抑制剂的治疗机会。分子分型在胃癌的异质性中寻求共同点，让人们更加了解某类患者肿瘤的分子特征和生物学行为，进而指引临床的判断。
随着不同的分子分型的分类，这种分类再提出新的问题、靶点和药物开发的方向，分子分型真正地从基础理论走向临床应用。
临床研究设计的变迁
胃癌的临床研究失败多、成功少，ToGA研究的出现开启了胃癌靶向治疗的时代。对比近年来成功与失败的临床试验，或许面对胃癌如此强大的异质性，基于分子标志物的探索必不可少。尤其是早期临床研究对人群选择的探索，将为III期随机对照试验提供有力的信息支持。临床试验设计在未来也势必走向精准。以靶向FGFR的药物为例，面对FGFR的高表达、融合、突变、扩增等不同形式的分子改变，选择什么样的人群作为合适的靶人群应成为精准临床试验设计的考量和早期临床研究探索的重要方向。目前临床试验的设计不太可能重复以往“大把抓”的模式，精准地针对某类人群进行研究探索则是未来的方向。篮子研究和伞式研究这种临床研究设计的革新也为基于分子标志物的临床研究变成现实。数个基于分子检测结果进行治疗的胃癌临床研究，例如VIKTORY, PANGEA 和GI-SCREEN/ GOZILA均为胃癌精准治疗提供了依据和方向。也正是因为有了临床研究设计的改变，也为基于分子标志物的临床研究，为如何个体化精准治疗患者提供循证医学证据。
从不确定性走向确定性
疾病的治疗都是从不确定性走向更高的确定性。对于分子分型和靶点认识的不断深入，才能更好地在临床实践中选择合适的患者进行治疗，最大程度地提高有效率。例如HER2 表达（一线曲妥珠单抗联合化疗）、NTRK融合的靶向治疗；PD-L1 CPS的表达、MSI-H、高TMB、EB病毒感染的状态提示着PD-1/PD-L1抑制剂的疗效可能更好。但是所有的分子标志物仍有其不确定性，因为并非所有的分子标志物预示的药物都有效，因此对于该类分子标志物深入的再分型也是未来重要的研究方向。另外一些II期的结果提示了该靶点可能有良好的前景，例如抗HER2新药、Claudin 18.2表达，c-Met扩增，FGFR高表达、FGFR融合、EGFR扩增、DKK1抑制剂等。另外一些新的药物组合，例如靶向药物联合免疫检查点抑制剂、化疗联合免疫检查点一直等也带了新的希望。这些新的不断涌现的靶点、新的药物、新的组合则需要更多的临床研究带给我们“确定性”，；新药临床试验的结果值得我们共同期待。
从病理分型到临床分型到分子分型，但肿瘤的个体化治疗远不止单纯的分型那么简单，面对肿瘤内部异质性、原发灶和转移灶异质性等问题则需要更多的检测手段，例如显微分割、ctDNA、CTC检测等协助临床进行分析判断。胃癌精准化治疗的帷幕刚刚拉起，更新的治疗理念、更精确的检测手段、更好的药物及其组合将引领走向精准治疗的胃癌。
【参考文献】
1. Yoshiaki Nakamura. Nat Rev Clin Oncol . 2021 Mar 31.
北京大学医学部和北京大学优秀博士后
现就职于北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
兼任中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员、《肿瘤综合治疗电子杂志》编委。
主持包括国家自然科学基金、中国博士后基金、北京市自然科学基金等多项科研基金项目，以第一作者发表SCI收录论文近10篇，获得国家发明专利1项，参译医学专著2本。2016年度华夏医学科技奖一等奖。
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