北京大学医学部 临床博士
北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内一科 主治医师
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会秘书
CSCO青年专家委员
北京肿瘤学会肺癌专委会委员
国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会常委
中国老年学学会委员
中国女医师协会委员
《thoracic cancer》、《JCO中文版》青年审稿专家
第一负责人主持吴阶平基金1项
近5年第一/共同第一作者发表SCI论文5篇，累计影响因子>20
百例肺扬”病例挑战赛全国第一名
Abstract 8500
IMpower010: Primary Results of a Phase 3 Global Study of Atezolizumab vs Best Supportive Care After Adjuvant Chemotherapy in Resected Stage IB-IIIA Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
IMpower010: 在IB-IIIA期可切除NSCLC患者辅助化疗后对比阿替利珠单抗与最佳支持治疗的3期全球研究的主要结果
约30%非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者可进行早期诊断及根治性手术，但20%的IB期、55%的IIIA期患者会在五年内复发[1]，因此辅助治疗对于这部分患者来说尤为重要。但目前现有辅助化疗仅提高5%的生存[2]，效果差强人意。而针对EGFR突变患者术后辅助靶向治疗的ADJUVANT[3]、EVAN[4]及ADAURA[5] 研究均显示具有统计学差异和临床意义的无病生存期（disease free survival, DFS）获益。而EGFR突变患者约占NSCLC的40%，而对于其余60%患者辅助治疗目前仍属于一片蓝海区域，探寻这部分患者术后辅助治疗方法显得至关重要。既往研究已证实阿替利珠单抗在晚期NSCLC患者中疗效，而将其应用到辅助治疗、通过增强免疫反应以消除残余肿瘤细胞的IMpower010研究 [6] 则是一项全新的尝试。
研究入组1280例ECOG评分为0-1且肿瘤完全切除的ⅠB期（≥4 cm）-ⅢA期NSCLC（根据UICC/AJCC第7版）患者，接受最多4个周期以顺铂为基础的化疗（顺铂联合培美曲塞、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨），其中1005例患者随后按照1:1的比例随机接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg，每3周一次）或最佳支持治疗 (best supportive care, BSC)。入组患者中65.6%为非鳞NSCLC患者，12.2%为ⅠB期患者，PD-L1 TC≥1%的患者占54.6%，EGFR突变患者为11.6%，ALK重排患者有3.3%。
主要研究终点是研究者评估的DFS分层检验：PD-L1 TC≥1%（根据SP263）II-IIIA期人群→所有随机化II-IIIA期人群→ITT人群（IB-IIIA期）。
对于PD-L1 TC≥1％Ⅱ-ⅢA期人群，阿替利珠单抗组的中位DFS明显优于BSC组（NE vs 35.3个月），风险比（hazard ratio, HR）为0.66（P=0.004）。阿替利珠单抗组2年、3年的DFS率分别为74.6%、60%，显著高于BSC组的61.0%、48.2%。
而根据统计学设计，在PD-L1 TC≥1％Ⅱ-ⅢA期人群DFS分析取得阳性结果后，对Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者后续分析发现，与BSC相比，阿替利珠单抗显著改善了患者DFS（42.3 vs 35.3个月），中位随访32.2个月后风险比为0.79 （P=0.02）。两组3年的DFS率分别为55.7%和49.4%。而对ITT人群的DFS（IB-IIIA期）中期分析时ITT人群的DFS未超过显著性边界，检验将在该人群的最终DFS分析继续进行。
IMpower010是首个证实在早期NSCLC含铂化疗后使用肿瘤免疫治疗辅助治疗可改善DFS的III期研究。对于PD-L1 TC≥1% II-IIIA期NSCLC患者，阿替利珠单抗或可作为一种改变临床实践的辅助治疗选择。
IMpower010研究结果给驱动基因阴性NSCLC术后辅助免疫治疗带来了零到一的突破，为临床实践提供了新的治疗策略。基于IMpower010研究结果，笔者有以下思考：
1、用药时长：与既往辅助靶向治疗时间2年甚至3年不同，IMpower010研究中阿替丽珠单抗用药的时间为1年。对于1年时间的选择基于以下两点：术后1年是复发最高风险的时段，在此期间应用免疫治疗可清除残余肿瘤细胞，减少复发风险；2、尽管免疫治疗毒性总体处于可控范围，但潜在的毒性尤其是长期免疫相关副反应可能会在患者身上持续较长时间，因此治疗战线不宜过长。而与辅助靶向治疗停药后2年较高复发率相比，免疫治疗在用药1年后停药DFS仍保持较大幅度改善，这说明免疫辅助治疗的疗效持久，在停药后仍能降低患者复发，而我们也期待IMpower010研究OS数据更新。
2、EGFR突变患者应用免疫治疗是否获益：IMpower010研究并未观察到阿替利珠单抗在EGFR阳性患者中的获益，因此早期使用标准的基因检测对于筛选合适的患者十分重要，对于EGFR突变患者术后辅助治疗，还应选择靶向治疗。
3、PD-L1不同表达人群获益情况：在所有随机化II-IIIA期人群关键亚组的DFS分析中发现，PD-L1≥50%患者较PD-L1≥1%的患者获益更多，而PD-L1阴性患者并不能从辅助免疫治疗中获益。但本次研究结果中并未展示PD-L1 1-49%患者疗效数据，但亚组分析结果中可看到一些端倪，PD-L1≥50%亚组HR值为0.43，PD-L1≥1%亚组为0.66，侧面提示PD-L1 1-49%这部分患者从术后辅助免疫治疗的获益不如PD-L1高表达人群。因此对于辅助免疫治疗而言，PD-L1仍是筛选免疫获益人群的重要生物标志物。
4、AE对辅助治疗重要性：
阿替利珠单抗组任意级别的不良事件（adverse events, AEs）发生率为92.7％，而BSC组为70.7％；阿替利珠单抗组免疫介导的AEs的发生率为51.7%，BSC组为9.5%，其中3-4级免疫介导的AEs 阿替利珠单抗组和BSC组分别为7.9% ,0.6%。辅助治疗属于锦上添花、精益求精的治疗，而免疫介导AEs会在一半患者发生，治疗相关致死率0.8%，
提示我们在辅助免疫治疗的过程中，更应密切监测患者治疗的副反应，达到早发现、早诊断、早治疗的目的，只有这样才能让患者在术后辅助免疫治疗中达到最大获益。
[1] Yun J K ,et al. Validation of the 8th edition of the TNM staging system in 3,950 patients with surgically resected non-small cell lung cancer[J]. Journal of Thoracic Disease, 2019, 11(7):2955-2964.
[2] Pignon J P,et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group[J]. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(21):3552-3559.
[3]Wu YL, et al. 2020 ASCO Abstract 9005
[4]Wang CL, et al. 2017 WCLC Abstract 8717
[5]Herbst RS, et al. 2020 ASCO Abstract LBA5
[6]Wakelee et, al. ASCO 2021, Abstract 8500
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