河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院）外二科 主治医师，硕士研究生
主要从事结直肠癌的诊治和基础研究
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准诊疗专委会委员
河北省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会委员
主持希思科临床肿瘤学研究基金会青年基金1项，河北省医学科学项目青年计划1项
参编著作2部，发表学术论文7篇，其中SCI收录3篇。
口头报告：曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd；DS-8201）在表达HER2的转移性结直肠（mCRC）患者(pts)中的应用：来自一项2期、多中心、开放标签研究(DESTINY-CRC01)的最终结果
结直肠癌患者中存在2~3%的HER2扩增，但是目前结直肠癌领域没有批准针对HER2靶点的治疗药物。T-DXd是人源化抗HER2抗体与拓扑异构酶I抑制剂有效连接的的抗体-药物结合物。本研究旨在评价T-DXd在表达HER2表达的转移性结直肠癌患者中的应用疗效及安全性。
本研究涉及是一项2期、开放标签、多中心的研究，研究简称DES-TINY-CRC01（研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号NCT03384940）。研究募了来自意大利、日本、西班牙、英国和美国的 25 家诊所和医院的患者。纳入标准：确诊 HER2 表达的转移性结直肠癌；接受两种或两种以上的既往治疗方案出现进展（允许接受T-DXD以外的 HER2 靶向治疗）；年龄≥ 18 岁（在日本≥20 岁）；ECOG评分0 或 1分；RAS 和 BRAFV600E 均野生。根据 HER2 表达水平将患者分为3个队列：队列 A（HER2 阳性+IHC 3+ 或 IHC 2+ +ISH阳性），队列 B（IHC2+ + ISH 阴性），或队列 C (IHC 1+)。 患者每 3 周静脉内接受 6.4 mg/kg T-DXD，直至疾病进展、出现不可接受的不良事件、撤回知情同意或死亡。主要终点是队列 A 中通过独立中央审查确认的客观反应率（ORR）及安全性评价。次要终点为疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
截止2020年12月28日，共有 86名患者纳入研究（队列 A 中 53 例，队列 B 中15 例，队列 C 中 18 例），入组患者至少接受了一剂研究药物。入组患者中位年龄58.5岁（27-79岁），其中53.5%为男性，90.7%为左半结肠癌或直肠癌。总体MSS患者占80.2%，1例患者BRAFV600E状态不明。所有患者既往均接受伊立替康治疗，18.2%患者既往接受抗HER2治疗（非T-DXD），中位治疗线数为4（2-11）。可见队列A中，总体有效率为（ORR）为45.3%（24/53，95%CI 31.6～59.6），疾病控制率（DCR）为83.0%（44/53，95%Cl 70.2-91.9），MDOR为7.0（5.8-9.5 ) 月。而在B和C队列中，均未见明确疾病缓解，其中疾病控制率仅为60%（9/15）和22.2%（4/18）。队列A中，肿瘤大小83%患者存在缩小，其中5例患者肿瘤退缩达到了100%。队列A患者中位PFS为6.9（4.1-8.7）个月，明显高于队列B和C。队列A中位OS为15.5（8.8.-20.8）个月，明显高于队列B和C，见图1。不良反应事件方面：3级以上不良反应事件（TEAE）发生率为65.1%（65/86），严重药物TEAE占18.6%（16/86）。其中最常见的TEAE是血液学毒性和胃肠道反应。8例患者（9.3%）出现间质性肺病（LD），其中3例患者出现死亡，发病中位时间为22（9-120）天，诊断后中位死亡时间为6（6-19）天。
图1：三个队列PFS和OS情况比较（DES-TINY-CRC01）
通过对HER2阳性的 mCRC患者进行长期随访结果显示，6.4 mg/kg Q3W 剂量的 T-DXd 单一疗法对于HER2阳性（HER2 阳性+IHC 3+ 或 IHC 2+ +ISH阳性）患者显示出良好的活性和耐受性。间质性肺病是一种重要的并发风险，需要根据密切监测和及早干预。这些结果支持在转移性结直肠癌中继续抗HER2靶向治疗的积极探索。
1、 HER2扩增在晚期结直肠癌中预后价值
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球高发的恶性肿瘤之一。最新数据显示在全球范围内，结直肠癌的发病率居于恶性肿瘤第三位，死亡率居第四位，全球每年新发病例可达100万，超过90万患者死于该疾病[1]。我国结直肠癌的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。2015年中国癌症统计数据显示，我国结直肠癌新发病例37.63万，死亡人数为19.1万例[2]。近些年来，随着MDT（多学科讨论）诊疗模式的更进、外科手术技术的进步、获批指征的药物可及性增加，是的我国结直肠癌的整体治疗水平有了重大的提升。尤其是小分子TKI（抗血管生成药物）、免疫检查点抑制剂、TAS-102等药物的补充，解决了传统结直肠癌治疗领域仅仅存在“三驾马车”（奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶）和“两个翅膀”（西妥昔单抗、贝伐珠单抗）药物选择抽筋见肘的困境。也使得转移性结直肠癌的治疗生存得到了较好的延长，其中以肝转移为例，OS从未经治疗的6.9个月提升到了综合治疗之后的35个月[3, 4]，将IV期肠癌的5年生存率也提高到了30%~57%[5-7]。但是，随着分子检测技术的提高，特别是NGS（二代测序）的应用，发现了结直肠癌领域更多的分子标志物。其中部分分子标志物成为结直肠癌预后的标志物，并且可能成为晚期结直肠癌突破性治疗的重要潜在靶点。人表皮 生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）， 即ERBB2， 是ERBB 家族的成员之一，也是近些年来在结直肠癌领域探索最为热门的靶标之一。HER2作为明星分子，在乳腺癌和胃癌中，已经成为晚期胃癌和乳腺癌治疗首选的治疗靶点，抗HER2特异性靶向药物——曲妥珠单抗也成为HER2阳性胃癌和乳腺癌的首选药物。但是HER2扩增的研究在结直肠癌领域起步较晚，这和检测标准和检测技术不统一有关。目前对于HER2扩增检测主要基于免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）和荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridization, FISH)，本研究也是同时参考了上述两个检测方法来进行分组，以期获得更为精准的人群筛选。但是对于结直肠癌HER2阳性的定义，目前尚未统一，不同临床研究采取的标准不一致，但是对于本研究采用的IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH +的准则并无明确争议。这也与经典的HERACLES标准一致：>50% IHC 3+或IHC 2+且ISH+( CEP17 ≥2 )，该标准也被NCCN指南作为结直肠癌HER2扩增的判读标准。目前数据来看，HER2在结直肠癌患者中扩增比例为2-3%[8, 9]。但是HER2扩增和RAS基因状态明显相关。中PETACC-8 研究[10]数据来看，HER2扩增的患者中，KRAS 野生型占比5.6%对比突变型更高（2.4%，P<0.01)。此外，一项系统性回顾研究发现显示在 HER2 扩增在Ⅳ期KRAS/BRAF 野生型患者中占位5.2%[11]。因此，HER2 扩增在转移性结直肠癌患者占比更高，且容易出现在 KRAS 野生型的患者中，这也是临床研究更加关注的受众人群。
2、 HER2扩增药物治疗的探索
针对HER2阳性患者的靶向治疗在胃癌和乳腺癌中已经发挥了重要的作用，因此，自发现结直肠癌患者中存在HER2扩增后，国内外学者就开始了HER2扩增患者抗HER2靶向治疗的探索。
早期抗HER2靶向治疗的临床研究结果大多数为小样本、单臂研究，入组患者难度较大，数据结果也并不理想。2003年，Clark教授发起了一项奥沙利铂、氟尿嘧啶联合曲妥珠单抗治疗转移性结直肠癌的临床研究，结果纳入了21例HER2 IHC≥2+的患者，结果5例患者出现部分缓解，ORR为24%（5/21）。2004年一项评价曲妥珠单抗联合伊立替康治疗一线治疗失败的转移性结直肠癌患者的临床疗效及安全性研究，结果共纳入HER2扩增患者9例，7例存在可评价病灶，部分缓解5例（71.4%），中位生存期为14个月。这项研究提供了抗HER2治疗的一定证据，但是样本量较少，且HER2扩增患者入组困难， 并未完成预计入组。但是至少为后续的抗HER2治疗，提供了信心。
近些年来，随着抗HER2靶向药物的更新，对于抗HER2靶点治疗的可选择性增加，包括拉帕替尼、帕妥珠单抗、突卡替尼（tucatinib，HER2高选择性口服小分子激酶抑制剂）等。基于上述药物的问世，不同设计的临床研究也表现出不错的成绩。此外，HER2扩增可能是抗EGFR治疗继法耐药的原因，部分研究探索抗HER2治疗联合抗EGFR治疗，并未获得可观的阳性结果。同时基于临床前研究结果和治疗有效的病例报告，抗HER2治疗的双抗治疗可能打开转移性结直肠癌患者HER2靶向治疗的大门。2016年，多中心、开放标签、2期试验HERACLES研究[12]（EudraCT注册，编号2012-002128-33）结果的公布，为抗HER2治疗注入了一剂兴奋剂，研究纳入了KRAS外显子2（第12和13号密码子）野生型和HER2阳性转移性结直肠癌患者，应用曲妥珠单抗序贯拉帕替尼治疗。结果纳入HER2阳性患者48例，其中27例存在可评价病灶，平均随访时间为94（51-127）周，其中30%（8/27）患者达到客观缓解，26%（7/27）患者达到部分缓解，44%（12/27）患者疾病稳定，甚至1例患者达到了完全缓解（cCR），总体疾病控制率达到 74%。虽然本研究纳入患者的客观缓解率和既往研究数据相当，但是本研究纳入的是HER阳性（过表达）的人群，本身生存预后较差，这为HER2阳性转移性结直肠癌患者后线双抗HER2治疗提供了可行性的依据。2019年，My Pathway（NCT02091141）研究[13]发表，该研究是一项2a期菜篮子研究，入组患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗。纳入人群是HER-2扩增和/或过表达的经治晚期结直肠癌患者（IHC 3+；或 FISH/CISH，CEP17>6或拷贝数 >6 ；或 NGS 提示扩增）。研究有效性及安全性：共57名患者纳入该队列分析，一名（2％）患者完全缓解（cCR），17名（30％）患者有部分缓解，ORR为32％（18/57，95％CI 20-45），不良反应事件最常见的是消化道反应，治疗相关严重不良事件为4%，图2。My Pathway研究的客观缓解和HERACLES研究相当，OS不劣于HERACLES研究，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗也是HER2阳性转移灶结直肠癌后线治疗的选择方向。TRIUMPH研究[14]也是同样采取了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，其研究有效性和My Pathway相当，ORR为35%（免疫组化阳性组），DCR 为 64.7%。但是通过 ctDNA 检测RAS/BRAF/PI3K均野生的亚组中，ORR 能达到 54.5%，DCR 为 90.9%。但是RAS/BRAF/PI3K野生患者本身是预后良好的预测因子，是否上述分子和HER2扩增存在分子联系，尚待进一步研究证实。基于上述研究结果，2019版NCCN指南对于HER2 阳性+ RAS 野生的转移性结直肠癌患者，三线及以上治疗后推荐可应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗联合拉帕替尼进行治疗（2B 级）。此外，2019年ESMO年会一项备受关注的口头报告阐述的MOUNTAINEER研究纳入了曲妥珠单抗联合突卡替尼治疗的HER2阳性转移性结直肠癌患者。共入组23例患者，其客观有效率达52.2%，中位OS为18.7个月，其安全性可控。此外，中位 PFS 为 8.1 个月，显著高于其他临床研究的数据结果。此外，其他小分子酪氨酸激酶抑制剂包括来那替尼（neratinib）和吡咯替尼等，也在相继开展临床研究，期待终点数据的公布。
图2：KRAS野生/突变亚组PFS和OS对比（My Pathway研究）
3、 备受瞩目的DESTINY-CRC01研究
trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201）是一种新型的抗体偶联新药，它将曲妥珠单抗与拓扑异构酶1抑制剂dexatecan连接在一起，目前在乳腺癌的研究数据惊艳，因此基于T-DXd治疗抗HER2阳性转移性结直肠癌的临床数据备受瞩目。前面叙述的多项临床研究都是基于双抗的药物治疗，在临床应用上存在着一定的脱落概率，而T-DXd单一药物的使用，可能对于患者来说具有更好的依从性。因此，2021年ASCO会议，DESTINY-CRC01研究也入选了口头报告（Abstract 3505），其最终的研究结果备受瞩目。本研究纳入的是标准治疗失败的转移性结直肠癌患者，且并没有单纳入HER2阳性患者，而是依据IHC和ISH结果，分为了三个队列，目的是更加全面的评价T-DXd药物治疗的受众人群。在药物疗效方面，DESTINY-CRC01结果也足够经验，虽然最终结果显示T-DXd仅在队列A中表现出客观的缓解。但是队列A纳入53例患者中，45.3%（24/53）患者存在部分缓解，DCR为83%。去除4例不可评估患者之后，仅1例存在肿瘤进展，81.6%（40/49）的患者存在客观反应，51.0%（25/49）存在部分缓解，5例（10.2%）患者肿瘤退缩达到100%，其中7例（14.3%）既往接受HER2靶向治疗进展的患者仍然存在部分缓解，图3。上述客观有效指标还是明显高于同类研究的，数据喜人。此外，队列A患者的中位PFS为6.9 (4.1-8.7)个月，中位OS为15.5（8.8.-20.8）个月。中位OS对于曲妥珠单抗联合突卡替尼治疗，数据相当。但是中位PFS稍逊色，但是MOUNTAINEER研究纳入病例数较少，存在
个体差异较大，潜在混杂因素较多。
在不良反应事件方面，我们需要格外关注的是DESTINY-CRC01研究中出现了8例间质性肺炎的患者，其中3例患者为5级的不良反应事件。因此，在应用T-DXd过程中，需要严密监测患者肺部情况，避免出现间质性肺炎。一旦出现间质性肺炎需要积极治疗。更新的指南建议一旦出现ILD/肺炎严密监测患者症状，中断或停止T-DXd药物治疗，进行进行影像学监测（作为临床指示），并在怀疑 ILD 时立即开始使用类固醇。
4、 HER2扩增转移性结直肠癌的治疗后续探索方向
HER2扩增虽然在结直肠癌占比较小，但是目前的研究结果都给出了一定的正面数据，虽然纳入研究的样本量较小、无随机对照、大多为单臂研究。但是上述研究结果，给我们后续进一步的RCT研究，提供了理论支持。对于后续研究的可能方向，笔者认为可能在如下几个方面：（1）目前对于MSI-H的转移性结直肠癌患者免疫检查点抑制剂获得了良好的临床疗效，那么对于HER2扩增同时联合MSI-H的患者，HER2靶向治疗联合免疫治疗可能获得更为突出的表现。（2）目前临床研究均基于抗HER2治疗，并未引入细胞毒化疗药物，对于HER2扩增的转移性结直肠癌患者，抗HER2治疗联合化疗是否能够发挥更好的临床疗效？（3）基于RAS野生BRAF野生和并HER2阳性结直肠癌患者耐药的分子机制是重要的研究方向，如果可以逆转HER2介导的抗EGFR耐药的分子基础，可能可以突破RAS野生BRAF野生合并HER2阳性转移性结直肠癌患者的临床疗效。
结直肠癌患者抗HER2治疗的前路虽然“布满荆棘”，但是我相信更多的临床研究“未来可期”！
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