四川大学外科学博士
东京大学外科学博士（日本）
美国胸外科协会 (AATS) Graham Training Fellow
美国UTMC访问学者
加拿大多伦多大学总医院Training Fellow
日本京都大学Research Fellow
国际食管疾病学会和欧洲食管疾病学会会员（ISDE + ESDE）
国际肺癌研究协会会员（IASLC）
亚洲胸心血管外科协会会员（ASCVTS）
四川省医学会胸心外科青年委员
主要从事食管癌、肺移植、肺癌、纵隔肿瘤的基础和临床工作
ESCORT-1st: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial of camrelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with untreated advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).
Rui-hua Xu, et al.
The current standard first-line therapy for advanced or metastatic ESCC is doublet chemotherapy, and prognosis remains poor. Camrelizumab, a humanized anti-PD-1 monoclonal antibody, has shown promising antitumor activity in previously treated advanced or metastatic ESCC (Huang et al. Lancet Oncol 2019). Immunotherapy may work synergistically with chemotherapy, but lacking clinical evidences in ESCC. Here, we report the findings of the phase 3 ESCORT-1st study which evaluated the efficacy and safety of camrelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with untreated advanced or metastatic ESCC.
Eligible patients were randomized 1:1 to receive camrelizumab 200 mg or placebo, both combined with up to 6 cycles of paclitaxel (175 mg/m2) and cisplatin (75 mg/m2). All were given intravenously Q3W. Tumor response was assessed every 6 weeks according to RECIST v1.1. Co-primary endpoints were OS and independent review committee (IRC)-assessed PFS. Efficacy was assessed in all randomized patients and safety was assessed in all treated patients. Data cutoff date for the prespecified interim OS and final PFS analysis was Oct 30, 2020.
From Dec 3, 2018 to May 12, 2020, 596 patients were randomized. 298 patients were treated with camrelizumb-chemotherapy and 297 patients with placebo-chemotherapy. With a median follow-up of 10.8 months, camrelizumab plus chemotherapy significantly improved OS compared with placebo plus chemotherapy (median, 15.3 month [95% CI 12.8-17.3] vs 12.0 months [11.0-13.3]; HR, 0.70 [95% CI, 0.56- 0.88]; one-sided P = 0.0010). Camrelizumab plus chemotherapy was also superior for PFS (per IRC) vs placebo plus chemotherapy (median, 6.9 months [95% CI, 5.8-7.4] vs 5.6 months [95% CI, 5.5-5.7]; HR, 0.56 [95% CI, 0.46-0.68]; one-sided P < 0.0001). ORR per investigator was 72.1% in camrelizumab-chemotherapy group vs 62.1% in placebo-chemotherapy group, and median DoR was 7.0 vs 4.6 months. Incidences of grade ≥3 treatment-related AEs were comparable between the two groups (63.4% vs 67.7%), with decreased neutrophil count (39.9% vs 43.4%) as the most common one. Serious treatment-related AEs occurred in 30.2% vs 23.2% of patients, and treatment-related deaths occurred in 3.0% vs 3.7% of patients, respectively.
Addition of camrelizumab to chemotherapy provided superior OS and PFS vs placebo plus chemotherapy, with a manageable safety profile. Camrelizumab in combination with paclitaxel and cisplatin has the potential to become a new standard first-line therapy in patients with advanced or metastatic ESCC. Based on this trial, we are submitting NDA to seek the approval from China National Medical Products Administration for camrelizumab plus chemotherapy in the treatment of untreated advanced or metastatic ESCC. Clinical trial information: NCT03691090.
ESCORT-1st：一项在未经治疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 患者中进行卡瑞利珠单抗联合化疗 vs. 单纯化疗的随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验
徐瑞华，等.
目前晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC） 的标准一线治疗是双药化疗，预后仍然很差。卡瑞利珠单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，已在先前治疗的晚期或转移性ESCC中显示出有潜力的抗肿瘤活性（Huang等人，Lancet Oncol 2019）。免疫疗法可能与化疗有协同作用，但缺乏在ESCC中的临床证据。我们在此报告了ESCORT-1st的3期研究结果，本研究评估了卡瑞利珠单抗联合化疗与化疗在未经治疗的晚期或转移性ESCC患者中的疗效和安全性。
符合条件的患者以1:1的比例随机接受卡瑞利珠单抗200 mg 或安慰剂，均联合不超过6个周期的静脉注射用紫杉醇 (175 mg/m2) 和顺铂 (75 mg/m2)， Q3W。根据 RECIST v1.1，每6周评估一次肿瘤反应。主要终点是OS和独立审查委员会 (IRC) 评估的 PFS。在随机患者中评估疗效并在接受治疗的患者中评估安全性。预设的中期OS和最终PFS分析数据截止日期为2020年10月30日。
从2018年12月3日至2020年5月12日，596名患者被随机分组。298 名患者接受卡瑞利珠单抗+化疗，297名患者接受安慰剂+化疗。中位随访时间为 10.8个月，与安慰剂+化疗相比，卡瑞利珠单抗+化疗显著改善了OS（中位值，15.3月 [95% CI 12.8-17.3] vs 12.0月[11.0-13.3]；HR，0.70 [95% CI] , 0.56- 0.88]；P = 0.001)。卡瑞利珠单抗+化疗在PFS方面也优于安慰剂+化疗（中位值，6.9月[95% CI，5.8-7.4] vs 5.6月[95% CI，5.5-5.7]；HR，0.56 [95% CI] , 0.46-0.68]；P < 0.0001)。卡瑞利珠单抗+化疗组每位研究者的总体缓解率（ORR）为72.1%，安慰剂化疗组为62.1%，中位缓解持续时间为7.0个月和4.6个月。≥3级治疗相关不良事件（AE）的发生率在两组无统计学差异（63.4% vs 67.7%），其中以中性粒细胞计数减少（39.9% vs 43.4%）是最常见的。严重治疗相关AE分别发生在30.2% 和 23.2% 患者中，治疗相关死亡分别发生在 3.0% 和 3.7% 患者中。
与安慰剂+化疗相比，卡瑞珠单抗+化疗有更好的OS和PFS，且安全可控。 卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂可能成为晚期或转移性ESCC患者的新标准一线疗法。为此，我们正在提交新药申请以期国家药品监督管理局批准卡瑞珠单抗联合化疗治疗未经治疗的晚期或转移性 ESCC。临床试验信息：NCT03691090。
今年的ASCO年会有几篇关于晚期食管癌相关治疗的报道，其中我国徐瑞华教授团队展示了ESCORT-1st的研究成果。这是全球第一个将免疫治疗+化疗作为一线治疗手段应用于晚期食管鳞癌（ESCC）的研究。所有入组患者均来自中国，旨在探索卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期ESCC的疗效。
在提到ESCORT-1st研究前，我们需要先了解其相关背景。卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)是我国恒瑞医药自主研发的人源化PD-1单抗隆抗体，具有自主知识产权。2019年在中国上市，截止目前，其获批的适应病种包括复发或难治性霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、ESCC及鼻咽癌等。在2020年5月13日，我国学者就已经在《The Lancet Oncology》发表了关于卡瑞利珠单抗作为二线用药治疗晚期ESCC的3期临床研究（ESCORT）。该研究共有43个中心参与，最终共纳入457例晚期ESCC患者。实验组二线用药采用单药卡瑞利珠单抗（228例），对照组采用单药化疗（多西他赛或者伊立替康）（220例）。其结果表明，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期ESCC的客观缓解率为20.2%，持续缓解时间为7.4个月和OS为8.3个月均优于单药化疗（6.4%，3.4个月和6.2个月）且安全、副作用可控。
针对该类患者，现有的一线治疗方案（国内以紫杉醇+铂类居多）暂无突出成绩，这也让我们在思考，与其坐以待毙，何不将免疫治疗作为一线治疗方案应用于晚期ESCC，也许会有更大的潜力。正如大家所期待，由我国学者在2021ASCO年会报道的ESCORT-1st研究实现了这一想法，该研究采用卡瑞利珠单抗联合的紫杉醇和铂类 vs. 安慰剂联合紫杉醇和铂类，其中化疗方案符合我国大部分肿瘤医生的习惯，具备一定参考性和说服力。
ESCORT-1st共纳入596例未经治疗的晚期或转移性ESCC，随机分为免疫+化疗组（298例）及安慰剂+化疗组（298例）。结果显示：与安慰剂联合化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长患者总体生存时间（OS）（15.3个月 vs 12.0个月，P=0.001）和无进展生存期(PFS)（6.9个月vs 5.6个月，P＜0.001）。卡瑞利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗的客观应答率（ORR）分别为72.1% vs 62.1%。证实了卡瑞利珠单抗联合化疗作为一线治疗方案应用于此类患者中的可行性及有效性。不良反应方面，两组患者≥3级不良反应发生率相差不大（63.4%∶67.7%），其他较为常见的不良反应有反应性皮肤毛细血管增生症，白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、呕吐等多为可控的1～2级。另外，卡瑞利珠单抗联合化疗提高了晚期ESCC的生存质量，即疼痛症状减轻，进食、吞咽困难和呼吸困难的改善。由此可以看出，ESCORT-1st研究虽然在化疗基础上增加了免疫治疗方案，但其治疗相关副反应相差无几，尤其是在OS, PFS及ORR都明显优于单纯化疗的客观结果的基础上，该方案有望成为我国晚期ESCC患者的一线标准治疗。
然而，我们也观察到并非所有患者都能从该方案（免疫+化疗）中获益，这提示我们针对食管鳞癌一线免疫+化疗方案，是否需要进行人群选择？亚分组研究分析中将PDL-1的表达分成3个临界点（1%，5%，10%），结果发现PD-L1高表达患者从联合免疫治疗中获益更加明显，所以PD-L1表达可能是联合免疫治疗的标志物之一。但是研究同样发现PD-L1阴性患者仍然可以从联合免疫治疗中获益。这使得单用PDL-1作为标志物，其预测能力值得进一步考虑。
免疫治疗后，必然会面对其耐药后的现象，针对免疫治疗后耐药的治疗选择是我们不愿面对，但又无法逃避的。然而目前关于免疫治疗耐药后的转化研究和临床研究严重滞后，这部分患者应该如何治疗，让肿瘤科医生比较为难。目前有报道的应对方案包括以下几点：（1）联合抗血管生成药物，如阿帕替尼(1)。（2）其他免疫检查点抑制剂，如LAG-3单抗（BMS-986016）和纳武利尤单抗(2)。（3）表观遗传药物，如地西他滨(3)。（4）靶向药物，如Wnt抑制剂（NCT02013154）、EGFR抑制剂（NCT03695510）。以上方案都还处于尝试阶段，期待后续有深入研究。
另外，治疗结束后，完全缓解或者部分缓解且无远处转移的患者，是否有机会行conversion surgery治疗，值得进一步评估。Conversion surgery是指通过放化疗/化疗等治疗手段，依靠术前增强CT，超声内镜，颈部、腹部超声，胸腔镜，纵隔镜，PET/CT（非必须）等辅助检查评估患者病情，将最初无法达到以根治为目的的晚期肿瘤降期为可以达到R0切除效果的治疗方式 (4, 5)。该治疗模式是的晚期不可切除的ESCC患者治疗方案不仅仅局限于内科治疗，给了患者手术治疗的可能。我们发现ESCORT-1st研究ORR率可以到达72.1%，其中完全缓解率占6.7%（20例）。如果这些病人中的部分病人选择性的行conversion surgery，其预后是否能进一步提高？目前晚期不可切除食管癌诱导治疗后行conversion surgery的效果值得期待，一年总体生存率大部分可以达到60%，5年总体生存率大约在40%左右(6-10)。近2年日本又把5年生存率提高到了44.2-54%，这使得conversion surgery有望成为这类患者的有效选择，对当下指南也是一种挑战(8, 9)。
关于卡瑞利珠单抗联合化疗应该作为一线治疗，还是二线治疗，仍需进一步研究。2019年的ESCORT研究，将其单药作为晚期ESCC的单药二线治疗，取得了较好的效果，其OS为8.3个月，而ESCORT-1st研究中的OS为15.3个月。表面上看，似乎作为一线治疗能获得更长的OS，但前者（ESCORT研究）并未提及一线化疗后，卡瑞利珠单抗单药作为二线治疗前患者的生存时间。因此，ESCORT-1st研究仅说明了相对于化疗来说，免疫治疗+化疗作为一线治疗用于晚期ESCC有明显的优势，但暂时不能否认其作为二线用药的有效性和可行性。
1. Zhang B, Qi L, Wang X, et al.: Phase II clinical trial using camrelizumab combined with apatinib and chemotherapy as the first-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Commun (Lond) 2020;40:711-20.
2. Ascierto PA, Bono P, Bhatia S, et al.: Efficacy of BMS-986016, a monoclonal antibody that targets lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), in combination with nivolumab in pts with melanoma who progressed during prior anti–PD-1/PD-L1 therapy (mel prior IO) in all-comer and biomarker-enriched populations. Annals of Oncology 2017;28:v611-v2.
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5. Sugimura K, Miyata H, Tanaka K, et al.: Multicenter Randomized Phase 2 Trial Comparing Chemoradiotherapy and Docetaxel Plus 5-Fluorouracil and Cisplatin (DCF) Chemotherapy as Initial Induction Therapy for Subsequent Conversion Surgery in Patients with Clinical T4b Esophageal Cancer: Short-term Results. Ann Surg 2020.
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苏公网安备 32059002004080号
