多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），导致相关器官或组织损伤。常见的临床表现为骨痛、贫血、肾脏受损、感染和高钙血症。MM中枢神经系统（CNS）累及相对少见，但近年来随着发病人数的增加、诊断技术的提升，这类患者的数量也越来越多。本文描述了一例合并CNS浸润的MM经VRD方案3周期治疗后获得缓解的诊治经过。
柳州市工人医院肿瘤科一病区
擅长消化道肿瘤、淋巴瘤放化疗
参与区内、市内科研多项，主持区级科研1项
肿瘤专业核心期刊发表论文数篇
广西抗癌协会肿瘤标记物专业委员
临床资料
基本信息
患者，韦xx，男，63岁。主诉：撞伤致腰痛4月，于2019-2-28就诊。
现病史：胸腰椎MR：脊椎多发骨质破坏并L1、L3椎体病理性骨折，两侧髂骨骨质破坏，考虑转移瘤。PET/CT：全身多发骨质破坏，代谢增高并局部软组织形成（骨髓瘤？转移瘤？）。免疫固定蛋白电泳：IgG-λ型，24小时尿蛋白 5905mg/24h。血清游离轻链λ：3775mg/l。第1腰椎穿刺活检病理：浆细胞瘤。骨髓细胞学：浆细胞比例28%。骨髓活检：符合浆细胞瘤（瘤细胞约占85%）。
体征：PS 评分 1分。
查体：腰部无明显肿胀。L1-3棘突、棘间、椎旁肌肉叩痛，双侧髂骨处压痛。腰椎活动稍受限。四肢活动自如。双下肢感觉无障碍。双下肢肌力及肌张力正常。
既往史：既往体健，无特殊。有吸烟史，已戒烟。
病 理--腰椎
腰椎穿刺活检病理：CD3（-），CD20（-），CD79α（-），CD45RO（-），CD23（-），CD138（+），CD38（+），Lambda（+），Kappa（-），Ki67（约1%+），CD43（灶性弱+），CD10（-），CD56（-），CKpan（-），Bcl-6（-），MUM1（大部分+），CD5（-）。免疫组化结果支持(第1腰椎)浆细胞骨髓瘤。
病 理--骨髓活检
骨髓活检病理： CD38大片（+）、CD138部分（+）、Kappa散在少（+）、Lamba大片（+）、CD117散在少（+）、CD20部分（+）、CD56大片（+）、Ki-67(5%+)，符合浆细胞瘤（瘤细胞约占85%）。
腰 椎 MR，见下图所示：
PET-CT，见下图所示：
其他生化指标
血常规：HB 79g/l
肾功能：β2微球蛋白 6.84mg/l，LDH 290u/l
电解质：血钙 2.17mmol/l。
骨髓细胞学（骨髓染色体FISH 不同意做）
其他检查
心电图：1、窦性心律；2、ST段改变。
诊断：多发性骨髓瘤（DS 分期 III期，ISS分期 III期）
治疗过程
一线诱导治疗
患者于2019-03-12、2019-04-19予硼替佐米+表柔比星+地塞米松（PAD方案）化疗2程：硼替佐米：1.3mg/m2 2mg d1,4,8,11；表柔比星：13.5mg/m2 20mg d1-d4；地塞米松：40mg，d1-4, d8-11；28天/周。后患者由于经济原因未遵嘱继续返院化疗。
疾病未控
该患者因再次骨痛于2020-11-23返院。
骨ECT：多发病变累及肋骨剂第11胸椎、腰椎等多处治疗后改变。
骨髓细胞学：浆细胞约占10%。
免疫固定蛋白电泳：IgG-λ型，血清游离轻链λ：1530mg/l。
患者于2020-11-30 至 2020-12-25 予硼替佐米+表柔比星+地塞米松（PAD方案）行第1周期化疗。
病情演变
该患者因意识不清于2021-01-01急诊入院。
查体：嗜睡，呼之能应，醒后不能作答，言语含糊，颈软，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，伸舌不配合。心肺查体未见异常。腹部触诊及神经查体不能配合。双下肢轻度水肿。
实验室检查：HB 83g/l，β2微球蛋白 5.84mg/l，LDH 241u/l，血钙 2.04mmol/l
脑脊液检查：脑脊液生化、常规及细胞学均未见异常。
脑脊液MRD拒绝。
颅脑MR：脑萎缩，颅骨多发异常信号，符合骨髓瘤改变。
病情转归
神经内科会诊考虑为：颅内感染？继发性癫痫？
经补液及抗感染治疗后，该患者意识逐渐恢复正常，可起床自由活动。没有遗留任何后遗症。
患者于2021-01-14予硼替佐米+表柔比星+地塞米松（PAD方案）行第2周期化疗。
病情二次演变
患者于2021-01-27夜间出现意识不清，口吐白沫，颈项强直，当日即刻转至神经内科。
实验室检查：HB 63g/l，β2微球蛋白 9.19mg/l，LDH 216u/l，血钙 1.92mmol/l。
脑脊液检查：脑脊液生化、常规及细胞学均未见异常。
颅脑MR：脑萎缩，脑动脉硬化，颅骨多发异常信号，符合骨髓瘤改变，较（2021-01-08）缓解。
ECT：全身多根肋骨、第6、11、12胸骨代谢异常活跃，考虑多发性骨髓瘤改变，与（2019-12-25）病灶无明显改变。
病情转归
神经内科考虑为副肿瘤自身免疫性脑炎？癫痫性发作？
患者经补液及抗感染治疗后好转出院。
骨髓瘤相关生化指标：
尿游离λ轻链：4300mg/l，血清游离λ轻链：12631.89mg/l。
24小时尿蛋白定量：14201mg/24h。
血清免疫固定电泳：λ型，血清M蛋白1.27g/l。
尿本周氏蛋白电泳：λ型（65.6%，9315.86mg/24h）。
进展后治疗
患者于2021-03-02、2021-04-02予VRD方案化疗2周期，患者未再出现意识不清，短暂癫痫样的发作。
具体方案为：硼替佐米：1.3mg/m2 2mg d1,8,15,22；来那度胺：25mg/m2 d1-d21；地塞米松：40mg，d1,8,15,22；28天/周。
骨髓瘤相关生化指标：（2周期治疗后复查）
尿游离λ轻链： 73500mg/l，血清游离λ轻链：6418mg/l。
24小时尿蛋白定量：11812mg/24h。
血清免疫固定电泳：λ型，血清M蛋白0.75g/l。
尿本周氏蛋白电泳：λ型（65%，7677.8mg/24h）。
再次疗效评价
患者于2021-05-08予VRD方案行第3周期化疗。3周期评估：最小缓解（MR）。
专家点评
多发性骨髓瘤累及中枢发生率大约1%，可出现孤立或多发的脑实质或合并脑脊液累及的软脑膜病灶。这类患者预后相对较差，一项回顾性研究[1]显示MM伴CNS侵润的预后较差，中位总生存期（OS）不超过6个月，相关疗法对于MM伴CNS侵润的疗效均不佳。本文患者短时间内先后两次出现短暂类似癫痫性发作表现，骨髓瘤相关生化指标明显升高，结合病史、临床及实验室检查，考虑MM合并CNS累及。
MM伴CNS侵润的治疗原则在于需要选择能够透过血脑屏障的药物，包括鞘注、放疗及药物（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、烷化剂、铂类、激素等）[2]。目前MM伴CNS的主要治疗方案是在免疫调节剂的基础上联合中枢放疗或鞘内注射。此外，CD38单克隆抗体治疗、CAR-T等免疫治疗也是一种治疗选择。本文患者最终接受了VRD方案治疗，即硼替佐米联合来那度胺和地塞米松的方案，3疗程后便发挥疗效，患者获得了MR。该病例提示，对于高危MM，当出现精神异常表现时，需警惕合并CNS。另外，治疗方面，对于合并CNS的MM，来那度胺的治疗显示出一定的疗效，其应用价值值得进一步探索。
[1] Abdallah AO, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14(3):211-214.
[2] Chen CI, et al. Br J Haematol. 2013;162(4):483-488.
排版编辑：guangli
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