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“GIST新时空”专栏丨陈治宇教授解析：伊马替尼用于GIST辅助治疗—— 持续治疗时间可能很重要

2021年08月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2000年初酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼问世之前，晚期胃肠间质瘤（GIST）没有有效的系统性治疗方法，患者的中位生存时间仅10~20个月。20年前，首例GIST患者接受伊马替尼治疗，获得显著疗效。多中心试验证实，伊马替尼对约85%的晚期GIST患者有效。伊马替尼成为第一个用于实体瘤治疗的TKI，是新时代小分子靶向抗肿瘤药物的典范。【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授，为大家解读伊马替尼用于GIST辅助治疗的研究。

陈治宇教授解析

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专家点评

　　目前开展了三项辅助治疗临床试验，第一项是美国外科肿瘤学会（ACOSOG）Z9001，评估肿瘤大小为3 cm的GIST患者在肉眼完整切除术后接受伊马替尼辅助治疗1年的疗效。该研究发现伊马替尼辅助治疗可以改善无复发生存期（RFS），但未改善总生存期（OS）。斯堪的纳维亚肉瘤组（SSG）XVIII/德国（AIO）试验比较伊马替尼辅助治疗3年和1年的疗效，中位随访10年后，接受3年伊马替尼辅助治疗的患者RFS和生存期长于接受1年治疗的患者（10年OS率为79% vs 65%），意向治疗人群中两组之间OS的风险比（HR）为0.55（95%CI 0.37~0.83）。当排除少数经中心病理评估为非GIST和在研究开始之日有转移的患者后，在真正的辅助治疗人群中，观察到更低的死亡HR，为0.50。第三项试验EORTC/组间试验，主要终点最初设为OS，但在中期分析时发现将OS作为主要终点会导致试验持续时间过长，因此改为伊马替尼无失败生存期（IFFS），即对伊马替尼耐药时间的评估，定义为从随机化日期到伊马替尼辅助治疗期间或之后的任何时间将伊马替尼换为另一个TKI的时间间隔。与对照组相比，伊马替尼辅助治疗未改善IFFS（HR 0.87, 95.7%CI 0.65~1.15）和OS（HR 0.88, 95%CI 0.65~1.21），但显著改善RFS（HR 0.71, 95%CI 0.57~0.89）。RFS改善似乎大多为暂时性，5年RFS率伊马替尼组优于对照组（70% vs 63%），10年RFS率两组之间差异不大（62.5% vs 61%）。

　　从长期来看，伊马替尼辅助治疗可能会为OS带来一些获益，但获益有限。EORTC/组间试验和SSG XVIII/AIO试验的一个明显区别是，SSG XVIII/AIO中伊马替尼给药持续时间更长。鉴于伊马替尼治疗复发性GIST疗效的混杂影响，伊马替尼辅助治疗2年可能太短，无法充分证明伊马替尼辅助治疗对OS的影响。

　　并非所有GIST患者都能从伊马替尼辅助治疗中获益，选择合适的患者接受伊马替尼辅助治疗可能非常重要。GIST可能存在伊马替尼耐药突变，如PDGFRA外显子18 D842V突变。在EORTC/组间试验中，超过一半的患者是中危GIST，极少数是低危GIST。这些患者中绝大多数仅通过手术即可治愈，不太可能从伊马替尼辅助治疗（任意持续时间）中获益。毫无疑问，这些患者未从伊马替尼辅助治疗2年中获益。在EORTC/组间试验中，高危患者亚组与SSG XVIII/AIO数据一致，高危患者的IFFS和OS，伊马替尼的获益趋势不显著，尽管两个试验中高危患者使用的标准略有不同。

　　在EORTC/组间试验中，早期停药可能会降低伊马替尼的疗效。伊马替尼400 mg/天通常耐受性良好，但21%的患者因为毒性而停用了伊马替尼。

　　辅助试验的新终点设为IFFS？当辅助用药与一线用药相同时，使用IFFS作为辅助试验的主要终点是一个创新的想法，值得进一步评估。在研究开始时，需要在研究方案中详细写明，当肿瘤复发时重新使用研究药物，而组间试验则不需要。辅助治疗的目的是在不降低生活质量的情况下提高治愈率或延长OS。尽管伊马替尼根据ACOSOG Z9001试验中RFS的结果获批用于辅助治疗，但仅延长RFS而没有延长生存期的辅助治疗，并不总是合理。OS是一个比IFFS更稳健的终点，SSG XVIII/AIO试验数据表明OS可以作为高危GIST辅助试验的主要终点之一。

　　EORTC/组间研究的结果与SSG XVIII/AIO试验的结果一致，尽管都没有证明伊马替尼辅助治疗可改善OS。这3项随机研究的结果表明，仔细选择合适的患者接受伊马替尼辅助治疗至关重要，且可能需要接受足够长的治疗时间。对于高复发风险以及对伊马替尼敏感突变的GIST患者，伊马替尼辅助治疗3年仍然是目前的标准治疗。评估伊马替尼辅助治疗持续时间超过3年的安全性和疗效仍是一个高度优先考虑的问题，目前有2项此类试验（NCT02413736和NCT02260505）正在累积患者，分别为3年 vs 5年持续治疗和3年 vs 长达6年持续治疗。

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责任编辑：Yoly
排版编辑：Frank