在局部晚期头颈部肿瘤（LA HNSCC）以及复发/转移性头颈部肿瘤（RM HNSCC）的治疗中，靶向及免疫治疗近期成为治疗焦点，特别是在KEYNOTE048临床试验将RM HNSCC的免疫治疗推向一线治疗后，2020年ESMO上也有不少针对免疫治疗在RM HNSCC中不同治疗模式探索的研究。此外，如何进一步提高LA SCCHN治疗阶段的疗效，并兼顾毒性及病人长期生存质量也是目前临床研究和实践关注的热点。
为了追踪学术前沿，探讨治疗方案的适应性，2020年11月7日，海峡两岸头颈肿瘤专家论坛在线上顺利召开。台湾头颈部肿瘤医学会娄培人教授和CSCO头颈肿瘤专家委员会主委郭晔教授共同主持，长庚医院林口分院黄姵玮教授以及复旦大学附属肿瘤医院欧丹教授分别对2020年ESMO RM HNSCC及LA HNSCC研究最新进展进行了解读，随后北京大学肿瘤医院孙艳教授、台湾大学附设医院黄怀正教授、中国医药大学附设医院谢清昀教授和浙江省肿瘤医院花永虹教授针对RM/LA HNSCC在真实世界的治疗问题进行了热烈的讨论，结合实际致力解决临床问题。
1. 2020年ESMO RM HNSCC研究最新进展
黄姵玮教授从西妥昔单抗联合用药、免疫单药治疗以及免疫联合化疗三个方面梳理回顾了2020年ESMO RM HNSCC研究最新进展。
西妥昔单抗联合用药方面，韩国一项纳入18位患者的Ⅰ期临床研究提出在铂类经治患者中， Erb3（HER3）单抗抗体ISU104与西妥昔单抗联合用药后，客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）可以达到36.4%[1]，显著优于单药ISU104，疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）达到81.8%。此外，ISU104和西妥昔单抗联合治疗使原本对西妥昔单抗耐药的患者人群再次对治疗敏感，逆转耐药性。毒性方面，联合用药与单药均未达到剂量限制毒性，且耐受程度相似。另一项Avelumab与西妥昔单抗联合用药的Ⅱ期临床试验[2]的安全性预试验结果显示在12位RM SCCHN患者中联合用药DCR达到91%，ORR达到54%。另外，西妥昔单抗与纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗联合用药的两项研究[3,4]，均提示西妥昔单抗联合免疫检查点抑制剂用药有治疗前景。但目前临床试验尚未证实联合用药的显著优势，可能需要进一步通过生物标志物筛查精准医疗的患者。
免疫单药治疗方面，JAVELIN研究[5]中的Avelumab单药治疗一线以上铂类耐药的RM SCCHN并未体现出明显的治疗效益，但在对Avelumab应答的病人中，中位DOR并未达到，证实这部分病人的疗效较持久。
免疫联合化疗方面，帕博利珠单抗与多西他赛在22例一线铂类治疗失败患者中的联合使用[6]显示ORR达到22.73%，优于单药治疗，并且DCR可达54.55%，中位OS达到20.4个月，但是不良反应发生率较高，特别是血液学毒性较高，甚至有患者因不良反应而死亡。
黄教授进一步分享了在中国台湾的真实世界研究[7]，在290例曾接受过西妥昔单抗及化疗一线治疗的患者中，93例二线使用免疫治疗。铂类耐药患者亚组中，使用了免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）的中位总生存（Overall Survival，OS）为10.4个月（95%CI 8.1-13.3），而未使用ICI的中位OS为6.3个月（95%CI 5.1-7.6），HR为0.54（95%CI，0.33–0.87；p = 0.01）。对一线治疗铂类敏感的患者亚组中，治疗包含ICI治疗的患者中位OS为20.6个月（95%CI 11.3-22.6），未使用ICI的患者OS为9.1个月（95%CI 7.9-10.9），HR为0.48（95%CI, 0.31-0.73；p < 0.01）（图1）。基于此结果，黄教授提出在临床条件允许的情况下，尽量联合ICI治疗可以使病人得到最大的生存获益。
图1 铂类耐药/敏感亚组对于ICI治疗的OS差异
2. 2020年ESMO LA HNSCC研究最新进展
欧丹教授从免疫治疗、标准治疗优化以及新药治疗等方面分享了2020年ESMO LA HNSCC研究进展。
免疫治疗方面，欧丹教授介绍了JAVELIN Head&Neck 100研究 [5, 8]，在标准治疗含铂类同步放化疗（CRT）的基础上联合Avelumab，虽然由于主要研究终点无进展生存（Progress Free Survival, PFS）未表现出明显的统计学差异研究提前终止，但是在PD-L1高表达（≥25%）的患者中观察到PFS的HR在数值上偏向Avelumab联合放化疗组，且两者安全性无显著差别，并为正在进行或将要开展的关于ICI联合放疗±化疗的临床研究设计提供了参考，包括比较序贯治疗和同步治疗、基于生物标志物的亚组分析等。而在另一项针对133例不适合接受高剂量顺铂的LA SCCHN 2期研究[9]中，免疫治疗同样未体现出优势。该研究比较帕博利珠单抗联合放疗，西妥昔单抗联合放疗的疗效，两组LRC、OS、PFS以及DCR未见明显统计学差异，但是两组毒性不同，免疫治疗组中甲状腺功能异常更为常见，靶向治疗组中粘膜炎症等反应更常见。除了联合标准同步放化疗以外，免疫治疗也在其他治疗模式中进行了探索。当度伐利尤单抗联合多西他赛、顺铂和5FU(DCF)[10]进行诱导治疗时，在完成3周期诱导治疗的9例患者中，均未出现疾病进展，3例达到完全缓解，6例达到部分缓解。但是此方案毒性明显，11例(79%)患者出现了3/4级不良反应，因此研究提前终止。
标准治疗优化方面，欧丹教授介绍了纳入124例患者的2期GORTEC 2015-02 cisFRad研究，分割使用大剂量顺铂与标准剂量相比[11]，顺铂的累积剂量更高，而3级以上毒性反应的发生率更低，并且OS以及PFS无显著差异。因此分割剂量顺铂同步放疗可作为LA SCCHN患者的一种新的治疗选择并值得进一步探索。
新药方面，Debio 1143（Xevinapant）[12]是口服的细胞凋亡抑制蛋白拮抗剂。96例LA SCCHN患者中，Debio1143联合CRT对比单独CRT显著改善了PFS( HR 0.340, p = 0.0023)以及OS ( HR 0.49, p = 0.0261), 且加用Xevinapant可在不影响放化疗治疗的情况下获得良好的安全性。
图2 Debio 1143组改善PFS以及OS
专家讨论环节
两岸专家针对黄姵玮以及欧丹教授的讲解，聚焦“免疫治疗”以及“西妥昔单抗联合免疫治疗”，分享了自身经验及见解。
孙艳教授认为对于RM HNSCC传统治疗首先考虑化疗联合西妥昔单抗，对于CPS>20的患者可考虑化疗联合免疫治疗。但是对于CPS评分较低的患者，更倾向于使用化疗联合靶向治疗。而对于LA HNSCC，孙艳教授认为西妥昔单抗联合放疗与帕博利珠单抗联合放疗效果未见差异，但是毒性不同，因此免疫联合放疗也不失为另一种选择方案。
黄怀正教授提出在台大医院，西妥昔单抗联合免疫治疗的使用较少，但是另外一种靶向药物（阿法替尼）联合免疫治疗的效果较为乐观，因此他们倾向先检测PD-L1表达，如果CPS>20，且肿瘤生长较为缓慢，可采用免疫单药治疗；但如果CPS评分较低，且肿瘤生长较快，则需合并化疗给药。如果对于化疗不敏感或病人对化疗不耐受，可再次考虑使用免疫联合靶向治疗。
谢清昀教授结合临床实践提出免疫治疗在联合放疗时局部控制效果可能不够理想，但最终需要后续研究来确认。而不适用顺铂的患者，可考虑采用西妥昔单抗，因为靶向治疗的毒性相对小一些。免疫治疗和靶向治疗的毒性不同，免疫治疗的甲状腺毒性，在临床中处理起来相对没有那么困难，但远期毒性需要后续的观察研究。
花永虹教授提出不适用顺铂的患者，使用西妥昔单抗，可取得较好的疗效。但是西妥昔单抗的粘膜炎副作用，与放疗造成的粘膜炎有重叠，因此会加重粘膜副反应，影响治疗。免疫治疗的副反应对临床治疗的影响较小，但是缩瘤效果较西妥昔单抗缓慢，因此需要根据患者个体情况选择不同的治疗方案。
前半部分会议尾声阶段林进清教授和郭晔教授对本部分会议做了简要提纲挈领的总结，提出目前免疫治疗联合靶向治疗实现chemo-free的良好前景，同时关于免疫治疗的试验正在如火如荼的进行，国内多中心也参与了国际大型临床试验，与会专家都期待看到国内外新的临床试验数据的结果。
至此，海峡两岸头颈肿瘤专家论坛前半部分告一段落，让我们继续看看下半部分的会议会有怎样的火花吧。
1. Kim SB et al. ESMO 2020. Poster 928P
2. Foster M et al. ESMO 2020. Poster 922P
3. Chung CH et al. ASCO 2020, Abs. 6515 (poster)
4. Sacco AG, et al. 2019 ASCO, Abs. TPS6033
5. Guigay J et al. ESMO 2020. Poster 920P
6. Fuereder T et al. ESMO 2020. Poster 921P
7. Cheng FM et al. ESMO 2020. Poster 926P
8. Ezra Cohen et al. ESMO 2020. Poster 9100
9. Yungan Tao et al. ESMO 2020. Proffered Paper LBA38
10. C. Even et al. ESMO 2020. Poster 970P
11. C. Borel et al. ESMO 2020. Mini Oral 914MO
12. J. Bourhis et al. ESMO 2020. Proffered Paper LBA39
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