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勇毅笃行，长风万里：替雷利珠单抗联合化疗和自体NK细胞治疗ES-SCLC疗效和安全性的Ⅱ期临床研究

2024年12月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）于2024年12月11日-13日在瑞士日内瓦举行，汇聚了众多前沿学术成果。BGB-A317-2001-IIT研究旨在探索替雷利珠单抗治疗EGFR-TKI耐药非鳞NSCLC的有效性和安全性，于此次大会报道了研究更新的随访结果，显示以替雷利珠单抗为基础的两种治疗方案均为患者带来良好且稳定的生存获益。本期特邀复旦大学附属肿瘤医院张昱杰团队以研究者视角剖析IIT研究结果，共话免疫治疗新未来。

研究背景

SCLC具有恶性程度高、侵袭性强、发展快以及预后差等特点，约2/3的SCLC患者为ES-SCLC¹。长期以来，EP/EC方案（依托泊苷+铂类）一直是ES-SCLC一线治疗的标准方案，但ES-SCLC患者的２年生存率不足5%²。近年来肿瘤免疫治疗成为新兴治疗手段，主要包括药物免疫治疗和细胞免疫治疗。肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠激发自身免疫机能以清除体内突变癌细胞群。
目前，药物免疫治疗以 PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂在晚期肺癌的治疗已写入临床各大指南成为首选治疗用药³。尽管PD-1/L1抑制剂联合化疗在ES-SCLC患者的生存疗效OS上相比化疗实现了2个月左右的延长，但改善幅度远不能达到患者期待，仍有很大提升空间。
细胞免疫治疗能够通过筛选和扩增具有高效识别肿瘤活性的免疫细胞，通过在体外培养和激活大量效应细胞，恢复免疫系统的抗肿瘤功能，发挥良好的抗肿瘤效果⁵。近年来，针对实体瘤的细胞免疫治疗的临床研究也越来越多，一些细胞疗法在国外更是因良好的疗效和安全性被批准用于临床，这将为肿瘤患者带来新希望⁶。自然杀伤（Natural killer，NK）细胞治疗是细胞疗法的一种，NK细胞是人体抵御微生物感染和肿瘤发展的第一道防线。它是一类特定的免疫细胞群，可以不接触抗原、不依赖MHC限制，直接发挥杀伤癌细胞的作用⁷。近年来，国内已有关于PD-1/L1抑制剂联合NK细胞治疗NSCLC的临床研究，已证实其良好的安全性和优异的协同疗效⁸。

研究设计

本研究是一项前瞻性、单中心、开放、单臂、探索性Ⅱ期临床研究，纳入30例患者。旨在评价替雷利珠单抗联合自体NK细胞回输方案治疗ES-SCLC的疗效和安全性。主要入组标准包括：1）组织学确诊的ES-SCLC初治患者；2）年龄18-75岁，性别不限；3）体力状况（ECOG）评分0-2分；4）预计生存3个月以上；5）有可测量的靶病灶（根据RECIST V1.1）；6）初治无症状或局部放疗稳定的脑转移患者。受试者将会被分配到治疗组，具体方案如下：

NK细胞治疗：用药周期前1天采集外周血50ml，体外分离并扩增NK细胞；第14天完成NK细胞的第一次回输（细胞数1x106个/Kg）。如未发生不可耐受的毒性，将在用药周期的第21天继续采集外周血50ml，进行NK细胞的第二周期治疗，依此类推。

替雷利珠单抗联合化疗：替雷利珠单抗200 mg,d1；依托泊苷100 mg/m2,d1-3；卡铂 AUC = 5,d1或顺铂75mg/m2,d1。Q3W，4~6个周期（根据研究者判断）。如疾病无进展且未发生不可耐受的毒性，则继续采用替雷利珠单抗联合自体NK细胞进行维持治疗。整体治疗时间不超过2年（≤35个周期）。

图1 用药及细胞输注时间（天）

主要研究终点：1年无进展生存（PFS）率、安全性及生活质量评价；次要研究终点：6个月无进展生存率、无进展生存时间（PFS）、客观缓解率（ORR）、总生存时间（OS）、缓解持续时间（DOR）。

图2 研究设计

研究结果

1. 基线特征

2021年5月到2023年6月，共筛选16例患者。最终有15例患者接受研究方案治疗。患者基线特征详见表1。

2. 患者分布

2023年7月14日，中位随访时间为12.0个月(95% CI, 6.3-23.9个月)。入组的15例患者中，有33.3%（N=5）的患者仍在接受治疗。在结果分析中，15例患者用于安全性分析，13例患者用于疗效分析。

3 患者分布

3. 疗效评估

在可评估疗效的13例患者中，确认的ORR率为76.9% (95% CI: 46.2-95.0)，其中CR率为7.7%，PR率为69.2%。患者疾病控制率达到100%，13例患者均获得了不同程度的缓解。

中位PFS为6.9个月(95% CI: 3.5-NR)，6个月的PFS率为50%（95% CI: 20.8-73.6），1年的PFS率为40%（95% CI: 13.5-65.7）。

图4 研究者评估的PFS

在靶病灶缓解情况的分析中，有4例患者的靶病灶最大肿瘤缩小达到100%。

图 5 靶病灶最佳缓解

研究结论

在ES-SCLC的临床治疗中，替雷利珠单抗联合化疗和自体NK细胞的治疗方案显示出良好的耐受性和明显的疗效提升。本研究表明，将NK细胞疗法整合到当前ES-SCLC的治疗策略中，很可能为ES-SCLC的治疗提供一种创新疗法。

研究者展望

免疫治疗为ES-SCLC带来了新契机，在近30年的历史中首次改写了临床指南。目前已有多种PD-1/L1抑制剂联合EP/EC方案证实可改善ES-SCLC的生存获益，用于ES-SCLC一线治疗，但中位OS延长幅度均在2个月左右，临床上亟待新的联合方案进一步改善患者的长期生存获益。以RATIONALE-312研究为代表的免疫治疗方案将患者中位OS 延长至15.5个月，3年OS率达到25%，刷新了ES-SCLC患者的生存纪录。而在现有标准治疗方案的基础上，临床专家也正在积极探索新的治疗策略，以期进一步延长SCLC患者生存。

一线诱导后联合放疗的深化：

国内外指南(NCCN、CSCO)均明确推荐对于一线治疗得到缓解且一般状态良好的ES-SCLC患者，在维持免疫治疗期间或之前，可以考虑在化疗/免疫治疗之后进行胸部姑息放疗。IMpower133进展模式分析提示一线免疫治疗后加用放疗局部治疗可能获益。因此，免疫时代同样推荐ES-SCLC诱导治疗缓解后加胸部姑息放疗。目前，免疫一线治疗中联合胸部姑息放疗的III期临床研究也正在进行中。

一线联合维持方案的强化：

ES-SCLC的免疫治疗中，维持治疗方案较为匮乏，目前仅有免疫单药维持方案可供选择。在免疫联合化疗诱导后，急需探索更加有效的维持方案。为满足临床需求，有诸多针对“新兴维持方案”的研究正在探索中（如采用：免疫联合安罗替尼；免疫联合司曲替尼；免疫联合芦比替丁等强化维持方案）。

一线诱导+维持全程的优化：

在本科室开展的“替雷利珠单抗联合化疗和自体NK细胞治疗ES-SCLC疗效和安全性研究”是在诱导期和维持期均采用自体NK细胞联合免疫治疗的方案，在全程治疗中进行优化与巩固。NK细胞可以不接触抗原、不依赖MHC限制，直接发挥杀伤癌细胞，与PD-1/L1治疗有良好的协同作用，使ES-SCLC患者最大程度上从联合治疗中获益。基于以上研究设计，本研究取得了优异的疗效：确认的ORR率为76.9%，DCR为100%，中位PFS为6.9个月，1年的PFS率为40%。并且没有观察到新的安全性信号，安全性良好。

伴随着对ES-SCLC免疫治疗的不断探索，相信会有更多的免疫检查点抑制剂被成功开发，以及更加丰富的免疫联合治疗方案，EC-SCLC即将进入免疫治疗的黄金时代。勇毅笃行去探索，终有长风万里时！

参考文献

1.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34.

2.Sundstrøm S et al., J Clin Oncol. 2002;20(24):4665-72.
3.Xia L, Liu Y, Wang Y. PD-1/PD-L1 Blockade Therapy in Advanced Non-Small- Cell Lung Cancer: Current Status and Future Directions. Oncologist. 2019;24 (Suppl 1):S31-S41.
4.Tay RY, Heigener D, Reck M, Califano R. Immune checkpoint blockade in small cell lung cancer. Lung Cancer. 2019;137:31-37.
5.Shin MH, Kim J, Lim SA, et al. NK Cell-Based Immunotherapies in Cancer. Immune Netw. 2020;20(2):e14.
6.Street SE, Cretney E, Smyth MJ. Perforin and interferon-gamma activities independently control tumor initiation, growth, and metastasis. Blood. 2001;97(1):192-7.
7.Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-53.
8.Cheng M, Chen Y, Xiao W, et al. NK cell-based immunotherapy for malignant diseases. Cell Mol Immunol. 2013;10(3):230-52.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

01月06日

邹兰林

景德镇市第二人民医院 | 肿瘤科

SCLC是一种异质性非常强的肺癌，复发率高生存期短，ES-SCLC的治疗模式是：诱导期PD-L1（或部分PD-1）+化疗（EP或IP）；维持期予PD-L1（或部分PD-1）。对于诱导期达到缓解的病人，为提升疗效，展开了众多临床研究，有予胸部姑息放疗加入模式，有维持全程优化模式，壁如该临床研究，全程加入自体NK细胞治疗模式，虽为小样本研究，值得期许。

2021年10月02日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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