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【2021ICML】套细胞淋巴瘤的分子生物学、预后和治疗方法研究进展

2021年07月09日
编译:赵国发
审校:贾友超
来源:肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤(MCL) 的临床特征以异质性著称,其表现从惰性病例(多年不需要治疗)到高度侵袭性MCL(预后非常差)不等。近年来多种新型药物获得了批准,扩充了MCL疗法的内容,本篇综述重点介绍了MCL的分子背景、预后相关因素和潜在药物靶点识别的最新进展,并总结了目前包括最新靶向治疗在内的原发和R/R MCL的治疗建议。

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贾友超
博士,主任医师,硕士生导师

河北大学附属医院肿瘤内科 副主任

专注恶性淋巴瘤诊治及基础研究

河北省肿瘤放化疗机制与规程研究重点实验室  副主任

第二批市管优秀专家

河北省“三三三人才工程”第三层次人选

2017年 CSCO“35 under 35最具潜力青年肿瘤医生”

北京肿瘤病理精准诊断研究会淋巴造血分会 常委

河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员

噬血细胞综合征中国专家联盟晋冀蒙分中心 委员

河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 委员

引言

套细胞淋巴瘤(MCL) 的临床特征以异质性著称,病程长短表现为从多年不需要治疗的惰性病例到预后非常差的高度侵袭性MCL不等。WHO 2016年更新的淋巴系恶性肿瘤中,MCL分为两个类别:1)结节性MCL(80%-90%):无IGHV突变,SOX11过表达,临床表现更具侵袭性;2)非结节性白血病性MCL(10%-20%):IGHV突变,SOX11阴性,表现为惰性生物学行为。组织学上,除“经典型”MCL外,还可分为多形性和母细胞变异型,母细胞变异型MCL通常以高增殖率为特征,更具侵袭性。

MCL预后较差,中位总生存期(OS)为3-5年。在过去的几年中,MCL患者的治疗取得了重大进展,特别是通过开发包括阿糖胞苷和抗CD20抗体的诱导免疫化疗以及高剂量化疗后自体干细胞移植(ASCT)。此外,以利妥昔单抗作为维持治疗对于不适用高剂量治疗的人群,可以显著提高患者的存活率,但长期预后仍然有限,R/R MCL通常预后差。

发病机制与分子生物学

MCL发病是细胞和微环境之间复杂相互作用的结果。染色体t(11;14)(q13;q32)易位导致细胞周期蛋白D1(CyclinD1)过度表达、细胞周期G1-S期失调,是MCL的遗传标志和发病机制中的关键致癌事件。CyclinD1阴性的MCL通常携带CCND2/CCND3和免疫球蛋白基因重排;Cyclin D1−/D2−/D3− 的MCL亚组表现为Cyclin E异常且具有侵袭性特征,在这些罕见的Cyclin D1阴性的病例中,进行免疫组化检测SOX-11有确诊价值。SOX-11在90%以上的MCL病例中过表达,而在非结节性变异性MCL(类似于慢性淋巴细胞白血病)中缺乏SOX-11的表达,并与较慢的病程有关。在这组有白血病样、非结节性表现的患者中,SOX-11的表达与预后相关,且SOX-11阴性对于IGHV突变患者是有利的。

基因组图谱显示了大量的继发性遗传改变和反复突变,与MCL的发病机制和侵袭性有关。研究人员通过二代测序方法揭示了MCL的遗传背景,发现了大量反复出现的体细胞突变,包括与遗传毒性应激途径有关的基因(ATM、TP53、CDKN2A)、表观遗传调控基因(WHSC1、KMT2D、MEF2B、KMT2C、SMARCA4、SMARCB1)以及调控DNA复制(SAMHD1)、RNA加工(HNRNPH1)以及细胞稳态、细胞生长和细胞凋亡(CCND1, TP53, CDKN2A, CDKN1B, BIRC3, CARD11, TRAF2, RB1, POT1, NOTCH1/2)的基因。

预后因素

与较差的临床转归相关的重要临床和血清学因素包括:年龄、一般情况差、疾病晚期(Ann Arbor分期III或IV期)、脾大和贫血、血清β2-微球蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)水平、母细胞变异型、结外表现和全身症状。

MCL国际预后指数(MIPI)包括四个独立的预后因素:年龄、体质、LDH和白细胞计数。独立于临床特征的最重要的预后标记物是Ki-67的增殖率和p53表达情况。高p53和Ki67>30%,连同母细胞形态,与更短的FFS和OS的高危生物学表现有关。免疫组化检测Ki-67的表达是一项可靠的预后指标,与MIPI-c联合使用是一种高度推荐的评估方法,可用于评估个体风险状况和识别高危患者(Ki-67>30%)——这些患者可能更适合接受更积极的治疗。

17p13缺失或TP53突变以及CDKN2A缺失与较差的临床转归相关,接受大剂量阿糖胞苷和ASCT治疗后CDKN2A (P16)和TP53缺失的年轻MCL患者预后仍不佳。此外,TP53突变与高Ki-67(>30%)、母细胞形态、MIPI评分高危以及诱导化疗和大剂量化疗的不良反应显著相关。其他预后较差的遗传损伤包括NOTCH基因和KMT2D突变、MYC改变以及WHSC1和CCND1突变。表1总结了当前和潜在的预后标记物。

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MRD状态具有预测MRD阴性患者在诱导结束和巩固前延长无进展生存期(PFS)的强大潜力。在目前推荐的标准治疗后,缺乏分子学缓解对1-2年内的早期临床复发有很强的预测作用。然而,使用MRD分析预后目前仅限于临床试验,MRD监测在新的靶向治疗方法如BTK抑制剂ibrutinib中的作用尚不明了。

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≤65岁患者的治疗

1. 诱导:含大剂量阿糖胞苷方案

在清髓治疗合并ASCT前使用R-CHOP/DHAP方案与单独使用R-CHOP相比,治疗失败时间(TTF)延长了一倍以上(109个月 vs 47个月)。此外,我们不推荐进行额外的常规中枢神经系统预防措施。利妥昔单抗联合hyperCVAD得了较高的完全缓解率(CR)和长期缓解率,且不需要ASCT进行巩固。然而这种方案受到包括继发性恶性肿瘤在内的重大治疗相关毒性的影响,应只考虑在年轻患者中使用。

2. 巩固:ASCT

高剂量巩固治疗后序贯ASCT获得了惊人的存活率。在清髓性放化疗后首次缓解时进行ASCT巩固可显著延长患者的PFS(3.3年vs.1.5年)和OS(与是否加入利妥昔单抗无关)。但即使在如此强度的巩固方案之后,大多数患者依然会复发。

3. 维持

目前ASCT后使用利妥昔单抗维持治疗是年轻MCL患者的标准方案。一项大型III期临床试验表明,与仅进行观察相比,利妥昔单抗维持治疗3年后的PFS(4年后 83% vs 64%)和OS(4年后89% vs 80%)显示出明显获益。另一项III期试验显示,与仅观察相比,自体移植后服用来那度胺维持治疗对于改善PFS(80% vs 64%)是有好处的,但由于毒性的增加(特别是血液毒性),来那度胺的维持只适用于不适合接受利妥昔单抗的患者。图1为≤65岁患者的风险适应治疗策略。

65岁以上患者的治疗

1. 诱导

65岁以上的不符合移植条件的人群在体力和认知方面表现不同,图2描述了该人群的治疗方案。年龄超过65岁的患者在接受常规免疫化疗后应使用利妥昔单抗维持治疗。一项3期试验表明,VR-CAP方案优于R-CHOP方案,82个月后OS增加了近1倍(90.7个月 vs 45.7个月)。然而实验组的血液毒性(尤其是>3级血小板减少症)显著增加(57% vs 6%)。R-BAC方案是有效的可选方案,而这种方案常伴随有严重的肝毒性,因此应该只适用于有高危特征的老年患者。对于不符合接受这种强化治疗方案的患者,R-苯达莫司汀可能是另一种合适的替代方案,与R-CHOP相比,有效率相似(93% vs 91%),PFS甚至表现出更好的获益(35个月 vs 21个月),且具有较低的毒性。总的来说,不符合大剂量治疗条件的老年患者在MCL患者中占据较大比例,VR-CAP和苯达莫司汀-利妥昔单抗(BR)是这类患者目前的标准治疗方法。对于风险较高的患者,如Ki-67高表达或母细胞变异型,应优先考虑VR-CAP;BR可能更适合惰性CLL样表现的患者。

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2. 维持

一项Ⅲ期试验比较了利妥昔单抗维持与干扰素(IFN)维持治疗的有效性,证实了利妥昔单抗作为维持治疗的优越性。4年后在R-CHOP诱导治疗后接受利妥昔单抗进行维持的患者58%处于缓解期,而IFN组的缓解率为29%(p=0.01)。利妥昔单抗组的PFS和OS也有显著改善(5年PFS R vs IFN: 51% vs 22%,5年OS R vs IFN:79% vs 59%)。因此现在普遍推荐R-CHOP后使用利妥昔单抗维持治疗,尽管BR方案后使用利妥昔单抗维持治疗的获益研究仍在进行中,我们依然推荐这种BR序贯R进行维持治疗的方案。

复发性和难治性疾病

分子靶向治疗

几种靶向治疗药物已经在不同的研究中作为单一药物或与免疫化疗或其他靶向治疗联合用药进行了研究(表2)。

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迄今为止,BTK抑制剂ibrutinib靶向B细胞受体通路获得了最高的疾病应答率,已在复发性MCL中获得批准。在II期研究中,ibrutinib在复发性患者中的有效率为68%。Ibrutinib联合利妥昔单抗对所有低Ki-67病例都有效,而在高度增殖性疾病中,只有一半的患者对这种治疗方案有应答。对三项不同试验的结果进行综合分析表明,ibrutinib单药治疗总应答率为66%,中位PFS和OS分别为12.8个月和25个月。SHINE实验(NCT01776840)对新诊断的65岁及以上MCL的患者使用ibrutinib+苯达莫司汀+R的疗效进行了评估,但个体间的反应存在差异性,患者会出现原发和继发性耐药,临床转归较差。TP53突变的患者中位PFS显著降低,ibrutinib治疗后早期复发的疾病更具侵袭性。

2017年10月FDA批准第二代BTK抑制剂acalabrutinib用于至少接受过一次治疗的R/R MCL,一项2期研究中观察到了不错的疗效,特别是在耐受性方面。3期研究NCT02972840在65岁以上未接受治疗的MCL人群中,将acalabrutinib+BR与单独应用BR方案的疗效进行了对比,目前该研究正在进行中。

新一代BTK抑制剂zanubrutinib是一种高效、高选择性、高生物利用度、不可逆的BTK抑制剂,具有较高的BTK位点占有率。基于中国患者的II期研究结果,zanubrutinib于2019年在美国和中国获批,用于治疗R/R MCL。与现有治疗相比,zanubrutinib具有总应答率高,CRs持久,高安全性和耐受性的特点。

MANGROVE研究 (NCT04002297)评估zanubrutinib应用于一线治疗的可行性,在该研究中,未接受过治疗的MCL患者将接受zanubrutinib+R或bendamustine+R治疗。

对ibrutinib治疗后早期复发的患者,Bcl- 2抑制剂Abt-199(ventoclax)的单药疗法可能是一个可选择的替代方案,I期试验显示,ventoclax在复发MCL患者中有效率为75%,在先前接受过ibrutinib治疗的患者中的有效率为60%。一项小型队列研究表明ibrutinib+ventoclax联合用药效果非常显著。SYMPATCO)试验 (NCT03112174)将研究ibrutinib+ventoclax vs 单药ibrutinib的潜在优势。

多项研究证实了口服免疫调节药物来那度胺可使复发性MCL患者获益,有效率为35%-50%。一项随机II期试验表明,该方法优于单一化疗(有效率46% vs 23%)。基于体外协同作用,尤其对于有BTK抑制剂禁忌症的患者,一线治疗使用来那度胺+利妥昔单抗可使低风险患者获得长期缓解。

同种异体移植 vs CAR-T细胞

对于携带TP53突变和复发的年轻高危患者,可以考虑选择异体移植。低强度同种异体干细胞移植后约30%的患者可获得长期无病存活,并且对于60岁以上的患者也是可行的。然而,移植相关的严重急性和迟发性毒副反应是常见的,因此同种异体移植不推荐作为一线治疗使用,只在复发病例中考虑应用。

FDA根据ZUMA-2试验结果批准了自体CD19 CAR-T细胞结构 brexucabtagene autoleucel(前身为KTE-X19;Tecartus),以评估这种CD19 CAR-T细胞结构在R/R MCL患者中的安全性和有效性,尽管出现了严重的危及生命的不良事件,但使用brexucabtagene autoleucel治疗的患者获得了持久的缓解;1期研究NCT02631044正在对另一种针对CD19 CAR-T细胞产品(Lisocabtagene Maraleucel)在R/R MCL患者中的疗效进行探索。总体而言,这些临床试验的结果是值得期待的,CAR-T细胞结构可能具有治愈MCL的潜能,当然,这还需要进行更长时间的随访。

 

参考文献

Silkenstedt E, Dreyling M. Mantle cell lymphoma—Advances in molecular biology, prognostication and treatment approaches. Hematological Oncology.2021;39(S1):31–38. https://doi.org/10.1002/hon.2860

责任编辑:Amiee
排版编辑:Amiee