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进军美国！中国原研第三代EGFR TKI有望今年向FDA递交IND

2021年07月09日

来源：肿瘤资讯

近日，美国ArriVent生物制药公司宣布，其计划于今年底前向美国食品药品监督管理局（FDA）提交中国原研的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙^®，以下简称“伏美替尼” ）的研究性新药申请（IND），以进一步开发伏美替尼用于EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）和其它实体瘤适应证，并且探索伏美替尼的全球开发机会。

2021年7月2日，ArriVent与上海艾力斯医药科技股份有限公司达成协议，以高额资金（4,000万美元首付款及ArriVent公司的部分股权，可高达7.65亿美元的注册和销售里程碑付款）获得伏美替尼在海外（全球除中国大陆及港澳台地区）的独家开发及商业化许可权。

伏美替尼是我国自主研发并拥有自主知识产权的国家1类新药，今年3月3日在国内获批用于治疗既往EGFR TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

今年3月27日,《柳叶刀•呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，最新影响因子30.7）在线发表了由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头的伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的Ⅱb期研究结果（NCT03452592），研究结果显示¹：

伏美替尼治疗的客观缓解率（ORR）达到74%，疾病控制率（DCR）高达94%；
中位无进展生存期（PFS）为9.6个月，中位总生存时间（OS）尚未达到；
在合并中枢神经系统（CNS）转移的患者中，CNS ORR达到66%，CNS DCR高达100%，CNS 中位PFS为11.6个月；
26%的患者观察到≥3级不良事件（AE），其中11%为治疗相关；各单项≥3级治疗相关不良事件均不高于1%。治疗相关腹泻和皮疹发生率分别为5%和7%，且均为1~2级。

编者按：该Ⅱb期研究是一项开放标签、多中心、单臂研究，纳入了220例经中心实验室使用肿瘤组织检测确诊的、携带EGFR T790M突变的、既往接受第一/二代EGFR TKI进展或原发性EGFR T790M突变的、局部晚期或转移性NSCLC患者，接受伏美替尼80mg每日一次口服治疗。研究允许无症状和稳定的CNS转移、ECOG PS 0~2分的患者入组。主要终点为ORR。次要终点包括DCR、PFS、OS和安全性。根据RECIST 1.1标准，采用盲法独立中心评估委员会（BICR）对可评估有效性分析集进行有效性评估。

伏美替尼的Ⅱb期研究纳入了PS评分2分（4%）的患者，21外显子L858R突变（38%）和基线CNS转移（48%）的患者比例相对较高；既往接受1/2/≥3线系统治疗的患者分别为74%/17%/6%。石远凯教授曾表示，在L858R突变人群以及既往接受2线及2线以上人群比例相对较高、而且近一半（48%）患者基线具有CNS转移的情况下，伏美替尼的ORR仍达74%（163/220，[95%CI: 68%~80%]），DCR高达94%（206/220, [95%CI: 90%~97%]），中位PFS达到9.6个月（95%CI: 8.2~9.7个月），疗效数据令人鼓舞。

在今年召开的第21届世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC 2020）上，伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的Ⅰ~Ⅱ期剂量扩展研究，结果显示，80mg伏美替尼治疗发生CNS转移NSCLC患者的ORR为60.0%，而160mg伏美替尼治疗发生CNS转移NSCLC患者ORR达到84.6%， DCR高达100%，疗效具有临床意义²。

不同剂量组CNS转移患者疗效结果²

（数据截止日期：2020-01-29）

缩写：CNS, 中枢神经系统；cEFR，CNS可评估疗效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期 ; NR , 未达到

《柳叶刀•呼吸医学》刊登的伏美替尼Ⅱb期研究所显示的治疗CNS转移NSCLC人群的结果与Ⅰ~Ⅱ期扩展研究结果一致。在220例入组Ⅱb期研究的患者中，80mg伏美替尼治疗基线可测量CNS转移灶患者中（cEFR人群，n=29）的CNS ORR为66%（95%CI: 46%~82%），CNS DCR高达100%。在基线时具有可测量和/或不可测量CNS转移灶的患者中（cFAS人群，n=87），伏美替尼治疗的CNS 中位PFS为11.6个月（95%CI: 8.3~13.8个月)¹ 。

伏美替尼已获得《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》推荐，用于治疗EGFR 790M突变阳性伴CNS转移的NSCLC患者³。

据悉，由石远凯教授牵头开展的伏美替尼一线治疗具有EGFR外显子19缺失突变或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的Ⅲ期临床试验（FURLONG）已进入数据分析阶段，期待今年发布具体数据结果。

此外，由广州医科大学附属第一医院何建行教授牵头开展，全国约55家临床研究中心参于的伏美替尼用于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后辅助治疗的国内Ⅲ期注册临床研究（FORWARD）也于今年4月在国内正式启动，进入临床入组阶段。此外，伏美替尼用于治疗其它EGFR突变靶点NSCLC的研究也在开展之中。

美国ArriVent 生物制药创始人、董事长兼首席执行官姚正彬博士认为，伏美替尼具有成为同类最佳（Best-in-class）创新药的潜力，应该走向全球，满足临床尚未满足的医疗需求，提供医生新的治疗选择，造福全球患者。

参考文献

1. Shi YK, Hu XS, Zhang SC, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study[J]. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0

2. Shi YK, Hu XS, Liao WJ, et al. CNS efficacy of furmonertinib (AST2818) in patients with T790M-positive advanced NSCLC: data from a phase Ⅰ-Ⅱ dose-expansion study. WCLC 2020, abstract P76.65. 6

3. 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2021 年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.

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