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周彩存教授：WCLC重磅来袭！NSCLC EGFR Exon 20ins难治突变靶向治疗迎来重大突破！EGFR经典突变靶向治疗新组合惊艳全场！

2021年07月02日

来源：肿瘤资讯

2021年1月28-31日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的第21届世界肺癌大会（WCLC 2020）以云会议的形式召开。WCLC是全球最大、最具影响力的肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科学术会议。近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗取得众多突破，表皮生长因子受体（EGFR）经典突变NSCLC的治疗依然是讨论的热门话题，同时EGFR 20号外显子插入（Exon 20ins）突变NSCLC这类特殊人群的诊疗也受到越来越多的关注。【肿瘤资讯】特别邀请同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授，结合WCLC最新进展，分享和解读EGFR突变晚期NSCLC前沿进展。

周彩存

博士、主任医师、教授、博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴
国际肺癌研究学会董事会委员(IASLC BOD)

CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员

Q1：EGFR突变分为常见突变和少见突变，与常见突变相比，作为少见突变的EGFR Exon 20ins突变具有怎样的特点？能否请您介绍下国内EGFR Exon 20ins突变NSCLC的诊疗现状？

周彩存教授：EGFR Exon 20ins突变是继EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变后的第三大EGFR突变类型，约占所有EGFR突变类型的5%～12%。EGFR Exon 20ins突变实际上并不是单纯的一种突变，其可以进一步细分为不同的变体亚型。目前全球范围内尚未批准针对EGFR Exon 20ins突变NSCLC的靶向药物上市，一线治疗仍是以铂类药物为主的化疗方案，后线治疗无明确推荐方案，患者的生存预后亟待改善。

除治疗之外，EGFR Exon 20ins突变的检测和诊断也是需要关注的重点。国内许多中心常规检测EGFR经典突变，即19号外显子缺失和L858R突变；而 Exon 20ins并非常规检测。并且EGFR Exon 20ins突变具有非常多的变体亚型，目前国内所应用的部分检测试剂盒，可能并不能覆盖所有的EGFR Exon 20ins突变亚型。近期在世界肺癌大会上报告的来自国外真实世界研究的结果也显示，应用PCR方法进行检测，可能会漏检50%左右的EGFR Exon 20ins突变，而下一代测序（NGS）可以更好地提高EGFR Exon 20ins突变检出率。

目前国内临床医生对EGFR Exon 20ins突变检测的认识可能还存在不足，我们需要应用好相关的检测手段，更好地将EGFR Exon 20ins突变NSCLC人群识别出来。整体而言，与EGFR常见突变相比，EGFR Exon 20ins突变人群的诊断和治疗均存在滞后，需要奋起直追，进行更加深入的探索和研究。

Q2：在本次WCLC上，EGFR Exon 20ins突变NSCLC治疗领域有哪些重磅研究进展？

周彩存教授：EGFR Exon 20ins突变NSCLC目前没有获批上市的靶向药物，因此成为当前研究的热点。在该领域，Poziotinib治疗EGFR Exon 20ins突变NSCLC的早期研究显示出非常好的疗效数据，但在扩大样本量后，Poziotinib的疗效数据并不令人满意。究其原因，主要是药物的不良反应，如胃肠道不良反应、皮疹等导致患者不能耐受。ZENITH20研究结果显示，Poziotinib整体的客观缓解率（ORR）只有14.8%，没有达到研究的主要终点。疾病控制率（DCR）不高，无进展生存期（PFS）较短。由于Poziotinib疗效与化疗疗效相差不大，毒副反应也大，因此可能很难获得药监局的批准，用于临床实践。

本次世界肺癌大会公布的2项靶向EGFR Exon 20ins突变药物的重磅研究。其中，Amivantamab 是一种EGFR-MET 双特异性抗体，能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。在临床Ⅰ期CHRYSALIS 研究中，Amivantamab治疗EGFR Exon 20ins的NSCLC显示出良好的效果。此次WCLC会议上，CHRYSALIS研究数据进一步更新。该研究经盲化独立评审委员会（BICR）评估的研究结果显示，Amivantamab治疗经铂类化疗失败后的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者，总有效率（ORR）为40%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月。临床获益率(≥PR或SD≥11周)为74%。中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，数据截止时仍有15例患者在接受治疗，20例患者获得持续缓解(缓解时间≥6个月)。安全性相关的不良反应一方面源于EGFR抑制，一方面源于c-MET抑制。EGFR抑制主要引起的不良反应是皮疹和腹泻，但是发生率较Mobocertinib低，症状也轻一些。c-MET抑制的不良反应主要是外周浮肿、水肿。此外，Amivantamab 需重点关注的不良反应还有输注反应，输液反应发生率应该是比较高，但真正达到3度以上的很少，只有3%。Amivantamab相对而言耐受性也是比较好。Amivantamab获得美国FDA和中国CDE的突破性疗法认证，可能很快在美国和中国批准上市。

另外一项研究，是我个人代表研究团队口头报告的Mobocertinib治疗含铂双药化疗失败后的EGFR Exon 20ins突变NSCLC的疗效和安全性结果。相关的数据来自两个队列：Ⅰ/Ⅱ期EXCLAIM研究（NCT02716116）扩展队列（EXCLAIM队列，n=96）和该研究中剂量递增/扩展部分接受过含铂方案化疗的EGFR Exon 20ins突变NSCLC（Platinum-Pretreated Patients, PPP队列，n=114）。在PPP队列中，研究者评估后确认的ORR为35%，独立评审委员会（IRC）确认的ORR为28%；IRC和研究评估的DCR均为78%，中位PFS均为7.3个月。同时PPP队列的中位缓解持续时间（DOR）非常长，达到17.5个月。Mobocertinib的不良反应主要为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物不良反应，表现为腹泻、皮疹、甲沟炎等，发生率≥5%的3/4级治疗相关不良事件只有腹泻，对于国内临床医生而言，腹泻是容易处理的。Mobocertinib 同样获得美国FDA和中国CDE的突破性疗法认证，也可能很快在美国和中国批准上市。

Q3：除了EGFR Exon 20ins突变NSCLC外，EGFR常见突变晚期NSCLC的治疗也备受关注。第三代EGFR TKI耐药后何去何从也是临床医生关注的重点，能否请您谈谈第三代EGFR TKI耐药后治疗如何选择？

周彩存教授：目前第三代EGFR TKI耐药后如何选择其实并没有很好的答案，但我们已经观察到一些治疗策略可能会有效。来自Ⅰ期CHRYSALIS研究扩展队列的结果显示，Amivantamab联合第三代EGFR TKI Lazertinib用于奥希替尼耐药的患者，治疗的ORR达到36%。但是该研究样本量较小，需要扩大样本量的研究加以验证。如果能够在更大样本量的研究中证实其疗效，那么Amivantamab联合Lazertinib将成为奥希替尼耐药患者的一种治疗策略。

在药物可及的前提下，目前第三代EGFR TKI治疗失败后，主要的治疗策略以化疗为主，或者化疗联合贝伐珠单抗，以及化疗联合贝伐珠单抗和免疫治疗。实际上，我推荐第三代EGFR TKI治疗失败后的患者进行二次活检，通过基因检测分析耐药机制。例如检测到MET扩增的患者，第三代药物联合MET抑制剂时一种很好的治疗策略，但是目前这种组合疗法尚未获得批准。

此外，既往的探索性研究发现，EGFR C797S突变和奥希替尼耐药相关，为此很多公司开发出了第四代的EGFR TKI，早期的结果也提示第四代EGFR TK对C797S等复杂的突变会有效。整体而言，不论是中国还是全球肺癌领域的专家，都有责任将奥希替尼耐药后的治疗策略建立起来。

Q4：在EGFR常见突变晚期NSCLC的一线治疗上，近年来也公布了一些创新型的组合疗法的疗效结果，例如第三代TKI联合第一代TKI，Amivantamab联合第三代TKI等，您是评价这些创新组合疗法的呢？

周彩存教授：这些新的组合疗法可能会发挥重要的作用，进一步提升第三代EGFR TKI的疗效。但是我们目前看到的只是来自小样本的早期临床研究的结果，需要更大样本量的研究进行验证。从作用机制层面而言，Amivantamab联合Lazertinib的策略是可行的，来自Ⅰ期CHRYSALIS研究扩展队列的数据也显示，该组合疗法用于20例初治的EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，ORR达到100%。而且目前已经正在开展国际多中心、随机、Ⅲ期MARIPOSA研究，来评估Amivantamab联合Lazertinib vs 奥希替尼 vs Lazertinib一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。目前第三代EGFR TKI奥希替尼一线治疗的中位PFS能够达到18.9个月，如果该项研究能够取得成功，Amivantamab联合Lazertinib或许有机会让此部分患者的中位PFS达到2年以上，这样的数据是非常了不起的，同时也意味着患者的OS会得到很大的延长。因此MARIPOSA研究绝对是未来我们需要关注的重要临床研究之一。

Q5：WCLC是由国际肺癌研究协会举办的全球规模最大的针对肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，但是目前WCLC还未在中国举办。作为国际肺癌研究协会董事会委员（IASLC BOD），您对于我国申办WCLC这样的国际性会议有怎样的想法？

周彩存教授：从国内肿瘤学界老一代的孙燕院士，到吴一龙教授、支修益教授，我们几代人一直在努力，以期能够申办像世界肺癌大会这样的国际性学术会议。随着经济的快速发展，我国已经完全有能力举办国际级别的学术会议。此外，中国学术水平的发展亦是突飞猛进，在肺癌研究领域，每年都有重磅的临床研究结果公布，包括改变国际指南的研究。因此，国际肺癌研究协会应该考虑将世界肺癌大会放在中国举办。然而，目前中国要举办世界肺癌大会，也存在一些困难，如外国专家来中国参会需要签证等。但是我相信，随着国家的发展，世界肺癌大会在中国举办只是时间问题，我们期待这一天早日到来。

责任编辑：Zack
排版编辑：Shelley