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【2021EHA名家说】马军教授：“双妥”联合治疗崭露头角，助力淋巴瘤治疗疗效触及新高度

2021年07月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的肿瘤，关于DLBCL免疫治疗的探索一直走在前沿。CD20单抗的出现开启了DLBCL靶向治疗时代，而高度表达于成熟B淋巴细胞表面的四次跨膜蛋白CD37，也成为治疗DLBCL的热门新靶点。Naratuximab emtansine联合利妥昔单抗的“双靶联合”2期临床研究数据亮相第26届欧洲血液病协会（EHA）年会，并入选LBA专题。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授就“双妥治疗”的疗效与安全性进行解读，就CD37靶点的应用前景与淋巴瘤靶向治疗展开探讨，详情如下。

马军

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟主席
中华医学会血液学分会前任副主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会肿瘤分会副会长
CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

传统化疗向靶向药物联用过渡——国内淋巴瘤治疗的进步与局限

马军教授：众所周知，近10年来每年都可称作“淋巴瘤年”。1997年，第一个抗CD20单抗——利妥昔单抗上市，开创了免疫化疗的新纪元，使DLBCL在R-CHOP金标准的治疗下获得约70%的临床5年无病生存，已成为一种可治愈性疾病。以上是欧美国家的结果。国内也在开展联合利妥昔单抗的免疫化疗，在北上广及大医疗中心也达到了欧美国家的治愈率，5年无病生存率接近欧美国家水平。因此，R-CHOP方案，即利妥昔单抗为代表的免疫化疗方案，开创了免疫化疗的新时代，使DLBCL和小B细胞淋巴瘤的治疗获得非常好的疗效。

自1997年第一个单克隆抗体问世，到现在多种单克隆抗体、ADC药物、双抗、多靶点细胞免疫疗法CAR-T和CAR-NK，以及PD-1/PD-L1单抗的出现，都是从淋巴瘤治疗开始做起的。大家了解的CAR-T疗法率先应用于复发难治ALL、DLBCL，再拓展到复发难治套细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，疗效都非常可观，《新英格兰杂志》对其也进行了相关报道，美国食品药品监督管理局（FDA）亦批准了四款CAR-T产品用于复发难治B细胞淋巴瘤的治疗。近8年来，复星凯特的CAR-T已经有5000多位患者在全球进行了治疗。对于复发难治B细胞淋巴瘤的患者，CAR-T疗法的5年无病生存率仍可达50%左右，开创了复发难治B细胞淋巴瘤治疗的新纪元。

从利妥昔单抗到如今的ADC类药物如维布妥昔单抗，在复发难治霍奇金淋巴瘤治疗中获得了非常好的疗效，对间变大B细胞淋巴瘤亦然。此外，二代CD20单抗——奥妥珠单抗已在中国上市，是用于复发难治滤泡性淋巴瘤维持治疗的新药。即将上市的CD79 ADC药物与利妥昔单抗联合可能会获得更好的疗效。

2021年刚刚召开的EHA会议上，LBA专场报道了CD20单抗联合CD37靶向的ADC药物治疗复发难治DLBCL的疗效，结果显示这种联合使患者获得了非常好的疗效。同样的，PD-1/PD-L1抗体的治疗也是这样开始的——复发难治的霍奇金淋巴瘤患者使用PD-1单药即可获得88%左右的ORR；对于初治患者，联合化疗、CD30单抗治疗，可提高疗效。

综上所述，近10年来，淋巴瘤治疗已经具备了非常好的创新环境，药物选择越来越多，除了单克隆抗体、ADC药物、细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂之外，还有靶向不同通路的小分子药物，如用于慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤的BTK抑制剂、BCL2抑制剂等。

然而，国内的淋巴瘤治疗与和国际有何差距呢？在淋巴瘤诊断方面，我们已成立中国CSCO抗淋巴瘤联盟，国内已经有4000多名血液肿瘤医生参与淋巴瘤相关临床研究，已有300多家具备淋巴瘤亚专科病房的医院，所以淋巴瘤专科的建设成果显著。而在治疗方面，我国与欧美国家的差距主要在于规范化的治疗。虽然国内已有多种新药投入使用，但我国在淋巴瘤规范化治疗方面仍存在一些困难。对于北上广的医疗中心，淋巴瘤5年的无病生存率可以达到60%～70%，与欧美国家差距不大。但整体而言，我国淋巴瘤5年无病生存率仅达37.2%。因此，我们提倡淋巴瘤专科建设的全程化管理，同时对淋巴瘤患者进行规范化的治疗与精准的个体化治疗相结合，只有这样才能使我国淋巴瘤患者获得同欧美国家一样的治疗效果，甚至达到70%的5年临床治愈率。新药研发方面，我们已经有很多与欧美国家疗效接近的新药，但在规范化治疗方面需要加强，只有这样才能使我们的淋巴瘤患者活得更长、生活得更好。

“双靶联合”：Nara联合利妥昔单抗——淋巴瘤治疗新兴“组合拳”

马军教授：近年来，在双抗治疗方面，国内已经批准了CD19-CD3双特异性抗体用于治疗复发难治B细胞白血病，亦批准了CD30靶向的ADC药物用于复发难治霍奇金淋巴瘤和系统性间变大细胞淋巴瘤的治疗，国内亦在开展真实世界研究，如CD79单抗的ADC类药物。

最近召开的EHA会议上，重磅LBA专场公布了“双妥联合”治疗复发难治B细胞淋巴瘤安全性和有效性的研究。IMTN529，是一种人源化的抗体偶联药物，由CD37抗体通过硫醚基连接物与细胞毒性美登醇DM1连接。CD37，在淋巴细胞，尤其是B细胞性非霍奇金淋巴瘤中高表达，因此其具有很好的肿瘤靶向性。而利妥昔单抗，问世至今，24年不败不衰。如果单用CD37单抗ADC药物，ORR仅达22%，而联合利妥昔单抗可进一步增强其抗肿瘤的活性、增加疗效，或可获得更高的缓解率。因此，目前对于复发难治B细胞淋巴瘤，通过采用两类药物联合的方案，即利妥昔单抗联合CD37抗体ADC药物，评估其有效率。安全性分析显示，100例患者参与此项研究，包括80例DLBCL患者、20例其他类型的B细胞淋巴瘤患者，其中81例患者，即81%左右的患者发生大于等于3级的副作用，主要为血液系统副作用。单克隆抗体和ADC药物最大的副作用就是血液系统的骨髓抑制，但在“双妥治疗”导致的骨髓抑制中，白细胞减少只占19%，淋巴细胞减少占17%，最常见的血小板减少发生率仍较低，12%左右。另一方面，其副作用包括肝毒性，1例患者发生中毒性肝炎，1例患者出现转氨酶升高，2例患者发生碱性磷酸酶升高，整体治疗副作用可控。此类疗法的另一副作用为神经系统病变，研究中2例患者发生神经系统病变——表现为运动神经和感觉神经受累。整体而言，药物使用的安全性在临床可接受的范围。

疗效分析显示，80例DLBCL患者中，原发难治的患者占12%，其中30%都是中晚期的难治性复发淋巴瘤，所以分期为III-IV期的占比约80%，而且接受过至少2次全身治疗的患者历经1～6线的治疗。我们可以看到，ORR为44.7%；CR 24例，占了31.6%，PR 10例，占了13.2%。A组和B组各30例患者可评价有效性，整体OR率50%，且CR率在A组、B组分别达44.3%、33.3%。由此可看出CD37单抗耦联ADC药物可以成为同利妥昔单抗联合治疗的可取的药物。将“双妥治疗”用于复发难治弥漫大B等B细胞淋巴瘤患者，包括经历1线~6线治疗的患者，晚期患者仍然可以获得接近50%的ORR，CR率在33%～44%，且从缓解至今，随访时间超过15个月，其疗效仍然很好，安全性方面亦可。

近期该药将在中国开展临床研究，我们期待其能在中国临床研究中取得成功，也期望CD37单抗的ADC类药物与利妥昔单抗或者其他小分子类药物联用，能获得更好的有效率。目前，“双妥联合”治疗复发难治B细胞淋巴瘤安全性和有效性的2期临床研究结果已经在EHA会议公布，安全性和疗效可观，我们期待其上市后扩大3期临床研究，成为淋巴瘤治疗的新兴“武器”，使患者获益。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee