乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，2020年世界卫生组织(WHO)最新癌症报告显示，乳腺癌已超过肺癌，成为全球第一大癌症，严重威胁女性身体健康。多项临床研究证实，HER2阳性乳腺癌新辅助“妥妥”双靶的疗效优于单靶。本文通过一例HER2+/HR-乳腺癌病例，向大家介绍汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床获益以及安全性情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病史简介
患者：女，47岁，未绝经
主诉：于2018年前无意中发现左乳可触及结节，约黄豆大小。2020.10以来，患者自觉肿物增大，因工作原因，未行特殊治疗。
既往史：已婚，22岁结婚，孕2流1产1，无高血压、糖尿病等慢性病史
家族史：否认乳腺癌及其它恶性肿瘤家族史
体格检查：双侧乳头无凹陷，双侧乳腺皮肤无橘皮样改变，左乳可触及一大小为3*3cm大小肿物，活动度差，边界不清，无压痛。双侧腋窝分别触及约1*1cm大小肿大淋巴结，质硬，活动度欠佳，右侧乳房未查及明显异常。
2020.12影像学检查（MRI）
双侧致密型乳腺，左侧乳腺内下象限可见大小约3.04*2.74*1.87cm的长T2信号影，病灶可见分叶，增强扫描可见明显不规则环形强化，时间-信号曲线呈平台型，ADC值减低（0.94~1.11），DWI呈高信号，双侧腋窝内未见明显肿大淋巴结。
图1. 2020.12.4 MRI+增强+DWI
2020.12.14 穿刺活检病理示：
乳腺浸润性导管癌；Elston评分：3+3+1=7，Ⅱ级，中分化；肿瘤间质可见促纤维反应，未见明确的脉管及神经侵犯；左腋窝淋巴结：未见转移性腺癌；右腋窝淋巴结：未见转移性腺癌。
图2. 左乳肿物穿刺活检标本镜下可见
免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%），AR（80%，弱-中等强度表达），P63（散在肌上皮+），CK5/6（散在肌上皮+），EGFR（-），P120（膜+），E-ca（膜+）
图3. 免疫组化结果
初步诊断：乳腺浸润性导管癌（左侧，cT2N0M0，IIA期，HER2 阳性）
治疗经过与疗效评估
治疗经过-新辅助化疗：
2020.12.14-2021.4.2 给予（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）×6（TCbHP）
① 多西他赛75mg/m2，q3w
② 卡铂 AUC=6，q3w
③ 曲妥珠单抗（汉曲优®）8mg/kg →6mg/kg ，q3w
④ 帕妥珠单抗840mg → 420mg ，q3w
治疗后观察：
图4. 从左往右：治疗前、2周期后、4周期后、6周期后MRI影像
表1. 治疗前后病灶变化情况
治疗6个周期后，2021.4.15乳腺增强MRI显示靶病灶消失，临床疗效评估为CR。
手术方式：2021年4月17日行左乳癌改良根治术
术后病理：（左侧）瘤床内未见明确浸润性癌成份，未见癌转移（0/12）；（左腋窝前哨淋巴结）未见癌转移（0/3）。新辅助化疗反应评估（Miller-Payne分级）：5级（原肿瘤瘤床部位无浸润癌细胞）
术后病理分期：ypT0N0M0
图5. 术后病理镜下可见
术后辅助治疗：曲妥珠单抗（汉曲优®）+帕妥珠单抗靶向辅助治疗一年。
案例小结
该患者为HER2+/HR-乳腺癌，根据2021版CSCO BC指南，予以制定双靶联合化疗新辅助方案，经过6个周期的化疗联合靶向治疗，乳腺原发灶完全消失，疗效评价为CR，术后病理证实为pCR。鉴于HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。临床实践中无论术前治疗还是术后辅助治疗，抗HER2治疗都有举足轻重的地位，应该贯穿始终。曲妥珠单抗是目前应用最主要、最为广泛的抗HER2靶向药物，该药的问世和广泛使用显著改变了HER2阳性乳腺癌的预后。
在原发性乳腺癌患者中观察到有20%~30%的患者HER2过度表达。曲妥珠单抗是针对细胞核HER2基因调控细胞表达的P185糖蛋白而研制的重组DNA衍生的人源化IgG型单克隆抗体。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与HER2蛋白的结合位点不同。帕妥珠单抗是跟HER2蛋白的CR1区域结合，可以阻止HER2与其他HER受体形成异源二聚体，阻断了HER2信号通路。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合使用则可以充分阻断HER2信号通路，起到协同增效的作用。目前多项临床研究证实新辅助双靶的效果突出。
根据《CSCO中国生物类似药专家共识》：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用，对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药，这样做是安全有效的。
专家点评
青海大学附属医院乳腺疾病诊疗中心 主任
中国抗癌协会青年理事会常委
中国抗癌协会青年理事会常委
青海省第二批“千人计划”拔尖人才
青海省抗癌协会理事
青海省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
青海省乳腺癌质控中心副组长
青海省抗癌协会青年理事会常务副理事长
青海省医学会外科学分会委员
青海省第十四批自然科学与工程技术学科带头人
该病例初诊为左侧乳腺浸润性导管癌，cT2N0M0，IIA期；分子分型为HER2阳性HR阴性型。该病例患者在新辅助治疗阶段使用双靶联合治疗后，术后证实已达到pCR，获益明显，明显改善预后。
1、HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗应及早进行抗HER2治疗
患者分子分型为HER2阳性HR阴性型，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2021版指出[1]：满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：①肿块较大（＞5cm）；②腋窝淋巴结转移；③ HER2阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。大部分专家认同，仅以HER2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm，或可以加入严格设计的临床研究。临床研究证明，HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。NeoSphere研究验证了TH基础上增加帕妥珠单抗进一步提高HER2阳性患者pCR率[2]。KRISTINE研究则证明了TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性。TRAIN-2研究显示与含蒽环方案相比，TCbHP方案可以获得相同的pCR率，且在中性粒细胞减少等毒性反应上明显更低[3-4]。因此，在2021版CSCO BC指南中，HER2阳性乳腺新辅助治疗的首选推荐方案即为TCbHP方案（ⅠA）。
2、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后续患者是否仍需强化治疗，应由pCR决定
手术病理评估是术前新辅助治疗疗效评估的重要手段，术后是否达到病理学完全缓解（pCR），对评价新辅助治疗效果、决定术后辅助治疗方案具有重要参考价值。NeoSphere研究、PEONY研究均证实，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛双靶较曲妥单抗+多西他赛单靶可以显著提高患者pCR率[2,5]。对于足疗程新辅助治疗后已经达到pCR的患者，术后辅助治疗可继续原来的靶向治疗。若未达pCR应合理选择后续治疗，在足疗程的前提下，若肿瘤退缩明显（如Miller&Payne分级达3-4级），专家组倾向继续使用双靶向治疗，对于肿瘤退缩不明显（如Miller&Payne分级为1-2级），专家组更倾向换用T-DM1治疗。
西安交通大学第一附属医院乳腺外科 副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国医师学会乳腺外科委员会青年委员会委员
陕西省保健协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委
陕西省医学会肿瘤学分会常委
陕西省保健协会健康巡讲团专家委员
汉曲优®-曲妥珠单抗，与帕妥珠单抗联合用药，疗效显著，耐受性良好
为满足全球患者对高质量、可负担药物的需求，中国企业依照欧盟和中国生物类似药法规历经10年自主研发注射用曲妥珠单抗，2020年产品在欧盟及中国同步上市，其在国内外均获批用于HER2阳性转移性乳腺癌、早期乳腺癌、转移性胃癌的治疗。根据汉曲优®Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[6]。且曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN指南、ESMO指南及CSCO指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[7,8,1]。本案例中采用的曲妥珠单抗即国产的曲妥珠单抗-汉曲优®，为患者带来明显的临床获益，术后病理显示达到pCR，这个结果再次证明生物类似药与原研产品疗效等同，医生可以放心替代使用。
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