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【2021 ASCO儿童肿瘤】甄子俊教授点评:靶向基因表达分类器可用于识别诱导结束时MRD阳性的高危儿童T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 患者

2021年06月23日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2021年6月4日至8日在线上召开。多项儿童肿瘤相关研究也公布了试验结果,并将在大会上作出口头报告。如何识别MRD分层以精准预测儿童T细胞白血病患者预后?肿瘤资讯】特邀甄子俊教授对儿童T细胞白血病中微小残留病灶(MRD)的识别探索进行点评。

摘要编号10002

Targeted gene expression classifier identifies pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia  (T-ALL)  patients at high risk for end induction minimal residual disease positivity.

靶向基因表达分类器可用于识别存在MRD阳性终末诱导高风险的儿童T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 患者 

研究背景

T-ALL的异质性阻碍了生物标志物的识别,限制了基于生物学的风险分层。既往肿瘤领域的研究显示,微小残留病灶 (MRD) 一直都是不良预后最有效的预测因子。然而,MRD分层尚无法应用到治疗早期的预测中,无法辅助临床施行应对风险的治疗。如果能够在更早期的治疗中进行更精确的预测,可能为患者带来更有效的疾病缓解,以及降低复发风险。该研究假设基因表达谱在诊断中可能对识别高危患者有预后价值,并对其可行性展开了求证。

研究方法

该研究对儿童肿瘤组织 (COG) 开展的AALL0434研究中的189个诊断样本的RNA-seq数据进行了分析。通过留一法交叉验证,鉴定得到一组最优化的区分MRD+和MRD-样本的基因序列。其后,通过风险评分 (RS) 结果,表明给定基因表达模式的样本MRD阳性的概率。该研究最后还在COG提供的AALL1231研究的独立队列样本中对该模型进行了验证。

研究结果

AALL0434研究中,早期T细胞前体 (ETP) 样本 (n = 19) 具有较高的MRD阳性率,且RS结果最高,平均达到81.3  (SD 值18.7) ,而非ETP样本 (n = 146) RS结果平均仅为24.9 (SD值 22.7) 。

值得注意的是,RS > 50的非ETP样本基因表达模式与ETP样本相同,并且与其他非ETP样本不同。在RS > 50的非ETP队列中,80%是MRD阳性;而在RS< 50的队列中,仅有20%是MRD阳性 (P< 0.0001) 。

当该研究构建的基因模型应用于COG AALL1231研究纳入的31份非ETP诊断样本时,RS > 50队列中有57%的样本为MRD阳性, RS < 50队列中则只有17%的样本为MRD阳性  (P = 0.05) 。

另外很重要的一点是,AALL0434研究在诱导过程中使用是强的松,而AALL1231研究在诱导过程中使用的是地塞米松,这表明该模型的预测价值独立于诱导类固醇的选择。

最后,该研究通过Nanostring分析计入的96个AALL0434研究样本,将这一模型转换为了可定制的Nanostring nCounter平台。Nanostring数据紧密概括了RNAseq数据,并与所得RS之间有紧密的相关性 (一致性相关系数= 0.91) 。

研究结论

通过分析,该研究开发了一种基因表达分类器,以ETP样基因的表达模式和高MRD阳性风险特征,识别出非ETP T-ALL的亚群,并将该分类器匹配到便于临床处理的靶向平台。

在针对儿童血液肿瘤的诊断中,识别这一高危亚群有可能对诊疗方案提供参考,也对相关临床研究有着指导意义。

参考文献

Lauren K. Meyer, Ritu Roy, Benjamin J. Huang, Cristina Delgado-Martin, Tiffaney L. Vincent, Brent L. Wood, Yu Liu, Jinghui Zhang, Charles Grenfell Mullighan, Terzah M. Horton et al. Targeted gene expression classifier identifies pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia  (T-ALL)  patients at high risk for end induction minimal residual disease positivity. ASCO PEDIATRIC ONCOLOGY 10002 

专家点评

 

               
甄子俊
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主诊教授, 医学博士,硕士研究生导师

广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员兼秘书
广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专业委员会副主任委员
广东省医疗行业协会血液病管理分会常务委员兼秘书
广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员兼小儿脑瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会委员
中华医学会儿科学分会肿瘤学组委员
香港大学玛丽医院和美国洛杉矶儿童医院访问学者
中国援多米尼克肿瘤专家                 

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童时期最常见的恶性肿瘤,占儿童恶性肿瘤的26%。由于现代化疗、分层方法和分子靶向治疗的发展,ALL患儿的生存率已超过90%。其中B细胞ALL占儿童ALL的80%,近年来通过二代测序方法使其生物学特征得到深入研究,识别出很多复发驱动基因并结合到临床实践中。但是在T细胞ALL的研究相对滞后,很多特异性分子危险因素尚未纳入其分层治疗中。

在B细胞ALL中,危险分层除了参考诊断时的年龄、外周血白细胞数、早期治疗反应、微小残留病灶(MRD)等因素以外,还要参考一些分子资料,例如低危特征包括ETV6-RUNX1和染色体三体(特别是4号和10号染色体),高危特征包括亚二倍体、CR-ABL1和TCF3-HLF等等。然而,在T细胞ALL中,由于异质性较大,分子分型研究困难。而MRD也不能有效预测T-ALL预后。RNA测序有助于建立儿童ALL的驱动基因融合图谱,特别是对标准分子检测阴性的患者更有意义,通过识别以往未被怀疑的融合基因而指导临床治疗。

本研究通过对T-ALL患者样本的RNA-seq数据进行分析,鉴定出一组基因序列,有效区分MRD+和MRD-的患者。根据MRD阳性患者的基因表达模式,建立风险评估模型,并在独立队列样本中验证了该模型的实用性。研究结果对T-ALL的精准分层、个体化治疗有重要指导意义。

近年来,二代测序技术,包括转录组、全基因组和全外显子组测序等等已经在肿瘤的诊断、预后预测中得到广泛应用,但在某些小病种的实用性尚未得到证实。本研究提示,即使是像RNA-seq这样的单一方法也可以识别可能具有临床应用价值的其他分子特征。虽然RNA-seq有一定局限性,但通过RNA-seq检测可以获得临床益处,特别是对于那些通过标准诊断方法未能鉴定出有意义的分子标记的患者。

责任编辑:肿瘤资讯-Amy
排版编辑:肿瘤资讯-亚楠

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