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【2021EHA重磅直击】基因分型驱动WM的伊布替尼靶向治疗

2021年06月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中占比<2%。全基因组测序显示MYD88^L265P（＞90%）和CXCR4^WHIM（≤40%）两种体细胞突变是WM最常见的分子遗传学改变，且突变情况与疾病的临床表现、药物的治疗效果和患者的整体生存率相关。近年来对WM发病机制、诊断和治疗的研究均取得较大进展，第26届欧洲血液学年会（2021 EHA）也公布了多项WM的研究结果。本文结合2021 EHA的相关报道对WM的治疗进展进行解读。

伊布替尼联合利妥昔单抗：5年随访显示出持续的生存优势，IR方案显著提升MYD88 ^wt 患者疗效

近年来，BTK抑制剂（BTKi）伊布替尼的出现开创了WM全新的治疗格局。III期iNNOVATE™研究（NCT02165397；中位随访26.5个月）的初步分析表明，伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）治疗WM患者的无进展生存期（PFS）优于安慰剂联合利妥昔单抗（R）。

2021 EHA大会公布了iNNOVATE研究^[1]（摘要号：EP782）5年的最终随访数据：

IR方案在WM 患者中显示出持续的生存优势，与基因型、既往治疗状态和患者特征无关。在MYD88^WT/CXCR4^WT、MYD88^L265P/CXCR4^WT、MYD88^L265P/CXCR4^WHIM三种基因型患者中，IR治疗组的54个月PFS率分别为70%、72%、63%，而R治疗组的54个月PFS率分别为30%、25%、21%（生存曲线见下图）。

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IR方案在WM患者中安全性良好。IR相关的≥3级不良事件（AEs）发生率随时间延长而降低。因3-4级房颤导致停药的发生率为25%（3/12）。因其它常见（≥10%）3-4级AEs导致停药的事件尚未发生。多数导致伊布替尼减量的AEs在药物减量后得到缓解。

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伊布替尼联合CXCR4 抑制剂马伏沙福：对伴有MYD88 和CXCR4 突变的WM 患者安全有效的新尝试

CXCR4^WHIM的存在影响了WM 患者对BTKi的反应，表现为缓解延迟、缓解深度较低和/或无进展生存期缩短。抑制CXCR4可以使表达CXCR4^WHIM的细胞对伊布替尼敏感。

本次大会公布了一项Ib期、开放、多中心、单臂研究（NCT04274738），旨在评估伊布替尼联合马伏沙福在患者体内的剂量、安全性、药代动力学和药效学^[2]（摘要号：EP784），结果如下：

马伏沙福联合伊布替尼在剂量高达400mg qd时具有良好的耐受性；
马伏沙福与伊布替尼之间没有药物的相互作用
马伏沙福与伊布替尼联合使用可使IgM 水平迅速下降，表明马伏沙福可能使CXCR4^WHIM表达的细胞对BTKi敏感。

上述数据表明，基因分型对于治疗WM具有重要的指导意义，有待进一步的深入研究。

真实世界数据：MYD88突变阳性率高达90%，伊布替尼治疗高效安全

有研究显示伊布替尼治疗WM的疗效与MYD88和CXCR4的突变状态有关，伊布替尼治疗大多数经典型WM，即MYD88^L265P/CXCR4^WT基因型患者疗效显著，总有效率超过90%，部分缓解以上的比例超过70%。
一项单中心回顾性研究^[3]（摘要号：PB1579）评估了2001至2021年WM患者的疗效。该研究共纳入30例患者，26（87%）例患者接受了一线治疗，92%的患者在一线治疗后获得了良好或非常好的部分缓解，仅1例患者获得完全缓解。20（67%）例患者检测了MYD88突变状态，其中90%的患者MYD88突变阳性。总体患者的中位OS为8.5年，36个月时的OS为65%。12名患者（40%）死亡，大多数（67%）患者与本病无关。
真实世界中，约90%的WM患者发生MYD88^L265P突变，适合接受伊布替尼治疗。但由于样本量较小和回顾性性质，对MYD88突变状态影响的评估有限。该队列的CXCR4突变筛选正在进行中，并将继续进行更长时间的前瞻性随访。

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专家评述：基因分型驱动WM的伊布替尼靶向治疗

WM的中位生存期现已超过10年，但仍不能治愈。传统免疫化疗对WM的治疗效果有限，无法改善患者的长期生存。伊布替尼是第一个拥有WM适应证的药物，一线用药有效率达90%左右。但有研究显示MYD88和CXCR4的突变状态与伊布替尼的临床疗效相关，MYD88^L265P/CXCR4^WT基因型患者的总有效率超过90%，达部分缓解以上患者超过70%；而MYD88^L265P/CXCR4^WHIM基因型患者的总有效率仅约70%，达部分缓解以上的患者比例降至60%；对于少数MYD88^WT（不论CXCR4突变状态）患者，伊布替尼的临床获益约60%，几乎没有患者获得部分缓解以上疗效。随着研究的不断深入，我们发现，IR方案在WM 患者中显示出持续的生存优势，临床疗效与基因分型无关。抑制CXCR4可以使表达CXCR4^WHIM的细胞对伊布替尼敏感。基于上述现状，我们认为，伊布替尼对于MYD88突变的患者敏感性很高，即使对于野生型患者，也可以通过IR方案获得很好的缓解，必要时联合应用CXCR4抑制剂，有望能进一步提高治疗效果。在我们临床应用BTK抑制剂治疗WM之前，应检测MYD88和CXCR4的突变状态。基因分型对于伊布替尼靶向药物方案的选择具有重要的指导意义：若为MYD88^L265P/CXCR4^WT基因型WM，伊布替尼单药是首选方案；若为MYD88^L265P/CXCR4^WHIM基因型，IR方案可提高疗效；若为MYD88^WT/CXCR4^WHIM基因型，联用CXCR4抑制剂或许能增强WM对伊布替尼的敏感性；若为MYD88^WT/CXCR4^WT基因型，依旧建议免疫化疗。总之，基因分型是WM治疗领域的重要内容，有待日后进一步的深入研究。

参考文献

[1] Ramón García-Sanz, Christian Buske, Alessandra Tedeschi, et al. IBRUTINIB PLUS RITUXIMAB (IR) VS PLACEBO PLUS RITUXIMAB (R) FOR WALDENSTRÖM'S MACROGLOBULINEMIA (WM): FINAL ANALYSIS AFTER FIVE YEARS OF FOLLOW-UP FROM THE RANDOMIZED PHASE 3 INNOVATE STUDY. EHA Library. García-Sanz R. 06/09/21; 325540; EP782.

[2] Steven Treon, Christian Buske, Sheeba Thomas, et al. PRELIMINARY CLINICAL DATA FROM A PHASE 1B STUDY OF MAVORIXAFOR AND IBRUTINIB IN PATIENTS WITH WALDENSTRÖM’S MACROGLOBULINEMIA WITH MYD88 AND CXCR4 MUTATIONS. EHA Library. Treon S. 06/09/21; 325542; EP784.

[3] Aiste Konenko, Brian Hennessy, Senthil Kumar, et al. MYD88 MUTATION IN WALDENSTROMSÖM MACROGLOBULINEMIA AND TREATMENT OUTCOME. A SINGLE CENTRE EXPERIENCE. EHA Library. Konenko A. 06/09/21; 324256; PB1579.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Tang