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【连线EHA主席】John Gribben教授：深度思考，理性解读ALPINE研究

2021年06月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

【肿瘤资讯】特邀现任EHA主席John Gribben教授围绕ALPINE研究的研究设计、疗效评价、最新结果等内容进行了详细解读，并发表了自己的看法与见解，内容整理如下。

John Gribben

教授

MD DSc FRCP FRCPath FMed Sci

Professor of Medical Oncology
European Hematology Association (EHA)

President 2019-2021
President-elect 2017-2019
EHA Governing Board, 2015-

您是否关注到EHA上公布的ALPINE研究？

John Gribben教授：在近期召开的EHA会议上，对比泽布替尼和伊布替尼治疗复发难治性CLL的头对头3期ALPINE研究中期分析结果公布，并且成为当下的热点话题。这是一项开放性非劣3期研究，需要强调是这是开放标签的试验，这就意味着患者和研究者都知道患者接受了何种药物的治疗。

ALPINE研究设计：

研究者评估，淡化IRC评估结果，采用IWCLL2008标准评估

如何看待ALPINE研究改变了评估计划？

John Gribben教授：ALPINE研究采用客观缓解率（ORR）作为研究终点而不是PFS，同时将IRC评价调整为研究者评估。基于历史数据，我们发现IRC评估和研究者评估会取得不一致的结果，这是因为某些因素如残留的小的淋巴肿大会对评估结果产生影响。另外，ALPINE研究是一个非盲研究，研究者清楚地了解患者使用的是何种药物，评估时可能存在内在偏倚，而中心评价可以克服这一缺陷。所以，我倾向于新药研究应用中心评估的评价方式。

如何看待ALPINE研究的“非劣”与“优效”结果的呈现?

John Gribben教授：这个问题引发了领域内的争议。目前ALPINE研究发布的信息宣称基于独立评审委员会的结果，泽布替尼已经满足了非劣的标准。然而就在不到2个月的时间后，报道称泽布替尼基于研究者评估的疗效，满足“优效”的标准。那么研究者和独立评审委员会的评价之间是否存在差异呢？独立评审委员会是通过中心阅片来评价缓解程度的不同个体，其独立性正是我们所关注的。我认为，客观公正的报道研究结果是非常重要的，国际会议上所呈现的数据尽可能做到不受偏倚的影响，要以科学事实的形式简单呈现。

如何看待ALPINE研究采用IWCLL 2008标准进行疗效评估？

John Gribben教授：ALPINE研究采用的IWCLL 2008标准来评估疗效，而我恰好是IWCLL委员会成员之一。2018年，基于BTK抑制剂使用过程中出现的新数据，IWCLL将部分缓解（PR）伴淋巴细胞增多（PR-L）纳入了评估。如果不使用这一标准，达到PR-L的这部分患者将不被视为“治疗有效”的患者；而在伊布替尼的治疗中，PR-L已经被普遍认为是治疗有效。同样我们可以预见在泽布替尼治疗的患者中，可能也会出现一定比例的PR-L患者，虽然目前并没有相关数据。ALPINE研究采用IWCLL 2008标准进行评估，疗效评估方面可能会使结果更偏向于泽布替尼，这显然不够合理。

ALPINE研究中期结果：

主要研究终点ORR ，安全性数据尚不成熟

ORR作为主要的研究终点，欠缺合理性，更推荐PFS作为主要终点

John Gribben教授：本次EHA公布的是中期分析的结果，共415例患者的研究数据。这些患者接受了至少12个月的随访，但这对于需要观察的研究终点来说时间尚早。该研究选用总体有效率（ORR）作为研究的主要研究终点，但对于CLL，仅仅评价ORR是非常罕见的，特别是在持续给药的情况下。数据显示，伊布替尼的疗效会随着时间的推移逐渐提高，所以在持续给药的情况下，随着随访时间的延长，ORR会随之改变。所以，我认为ORR并不是一个严格的主要研究终点。除此之外，CLL中ORR的重要性也不及无进展生存（PFS）。ALPINE研究启动初期，PFS曾被选为主要的研究终点，但后期对研究目的进行了调整，改为研究者评估和IRC评估的ORR。对于BTK抑制剂这类药物，我更倾向于将PFS作为主要研究终点，而非ORR。

安全性：仍需更长时间随访观察

John Gribben教授：目前ALPINE研究的次要研究终点——安全性也很受关注。泽布替尼组中房颤的发生率显著较低。而对于安全性方面，房颤的发生率方面在统计学上是具有意义的，但我们仍不能确定这是否能够转化为具有临床意义的结果。房颤是这类BTK药物明确的不良反应。对于该研究，我们尚不清楚患者发生的房颤是否需要治疗。

从长远角度考量，为患者赢得切实获益

John Gribben教授：在诊疗过程中，我总是这样告诉患者们：为他们治疗就好比下一盘国际象棋，不能仅仅盯着眼前的这一步，否则很快整盘皆输。所以我们应该把目光放长远。当我们看待ALPINE研究时，必须谨慎对待研究数据。因为在治疗刚开始1-2 年内的结果与长期结果还是有区别的。患者们很希望能够有个为他们长远考虑的计划，能够规划好他们应该如何与这个疾病共存，同时在漫长的时间里实现副作用最小化。而作为临床医生，我们也要为患者进行终生的疾病诊疗管理。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Shelley

本文由John Gribben教授授权发布，仅代表John Gribben教授个人观点，不代表【血液肿瘤资讯】平台观点，仅供医学专业人士参考！