2021年6月09日～6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响将以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。BOSTON 3期研究评估了塞利尼索（Selinexor）+硼替佐米+地塞米松（XVd）方案在经既往治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者中的有效性，其结果直接推进了XVd方案获批用于MM的治疗。基于BOSTON研究数据，多项研究分析了以塞利尼索（Selinexor）为基础的方案对老年患者、耐药患者以及伴RAS突变的患者的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀上海仁济医院侯健教授和北京大学人民医院路瑾教授对最新研究进展进行了点评，详情如下。
上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
中华医学会血液学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国医师协会血液科分会常委、肿瘤科分会委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国病理生理学会实验血液学分会委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
上海市免疫学会血液免疫专委会主委
上海医学会血液学分会主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委
北京大学人民医院，北京大学血液病研究所
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会会长
中国老年医学会血液病学分会副会长
北京医师协会转化医学专业专家委员会副主任委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国研究型医院学会淋巴瘤学组 副组长
国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员
中国医师协会血液科医师分会秘书
BOSTON研究中接受塞利尼索（Selinexor）、硼替佐米和地塞米松（XVd）治疗的老年MM患者生存分析
SURVIVAL AMONG OLDER PATIENTS WITH PREVIOUSLY TREATED MULTIPLE MYELOMA TREATED WITH SELINEXOR, BORTEZOMIB, AND DEXAMETHASONE (XVD) IN THE BOSTON STUDY[2]
摘要号：EP976, E-Poster Presentation
背景
老年MM患者的预后通常较差，并且老年患者更容易受到抗MM治疗不良反应的影响，死亡率较高，临床上往往需要调整药物剂量或选择其他治疗方案。在BOSTON研究中，XVd组患者的PFS、ORR和PN发生率均有显著改善。本项研究根据年龄分层，评估了BOSTON研究中老年患者的生存结局。
方法
BOSTON的3期临床试验针对经1～3种方案治疗的MM患者，对每周一次XVd治疗与每周两次Vd治疗进行比较。该项研究研究对BOSTON数据进行分析，以比较65岁以上和65岁以下患者的生存获益。
结果
1. 老年患者可以从塞利尼索（Selinexor）治疗获益
BOSTON研究于2017年6月至2019年2月共纳入402例患者，随机分为XVd组和Vd组。用XVd/Vd治疗的≥65岁患者人数为109/132，<65岁患者人数为86/75。基线特征上≥65岁患者<65岁患者相似，除了接受ASCT的可能性≥65岁患者更低（48.4％ vs. 25.3％）。在两个年龄组中，XVd的中位PFS均比Vd更长：≥65岁患者中P=0.002，<65岁患者中P=0.07。≥65岁患者中，XVd的ORR为76.1％，比Vd的ORR 64.4%更高（P=0.024）；<65岁患者中，XVd的ORR为76.7％，也比Vd的ORR 58.7％更高（P=0.007）。截至2021年1月，XVd和Vd组所有患者的中位OS均未达到，XVd和Vd组分别有61和75例死亡。XVd组≥65岁患者的中位OS未达到，Vd组≥65岁患者的中位OS为28.6个月。
2. 塞利尼索（Selinexor）未增加老年患者安全风险
≥65岁患者在XVd组中的死亡率比Vd组更低（29例 vs 56例）；在<65岁患者中，XVd组和Vd组分别有32例和19例患者死亡。与<65岁患者相比，≥65岁患者≥3级治疗相关不良事件相对更少见。在≥65岁患者中，XVd组任何级别周围神经病变的发生率更低（32.1% vs 46.5%，P=0.017），≥3级周围神经病变的发生率也更低（4.6％ vs 11.6％），这与<65岁患者中的结果相似。
结论
在预后较差的老年患者中，XVd方案能带来显著的生存获益，PFS和ORR改善，周围神经病变发生率降低。对于所有既往经治的MM患者（包括≥65岁的患者），XVd都是一种安全有效的治疗方案。
既往对来那度胺的难治状态对塞利尼索（Selinexor）、硼替佐米和地塞米松联合方案的有效性和安全性影响：一项基于BOSTON研究的事后分析
EFFICACY AND SAFETY OF SELINEXOR, BORTEZOMIB, AND DEXAMETHASONE BASED ON REFRACTORY STATUS TO LENALIDOMIDE IN PATIENTS WITH PREVIOUSLY TREATED MULTIPLE MYELOMA: A POST-HOC ANALYSIS OF THE BOSTON STUDY[1]
摘要号：EP974, E-Poster Presentation
背景
来那度胺（LEN）目前广泛应用于MM的一线治疗。LEN难治性MM患者对其他免疫调节药物（IMiD）的反应较差。在BOSTON研究中，XVd联合方案明显改善了MM患者的无进展生存（PFS）、总体反应率（ORR），降低了周围神经病变（PN）发生率，同时还表现出总生存（OS）获益趋势。本项研究评估了对LEN的耐药性是否会影响XVd对比Vd治疗的PFS、ORR、到下次治疗时间（TTNT）和耐受性。
方法
BOSTON研究是一项3期随机开放标签研究，研究对象是接受过1～3种既往治疗的MM患者，接受每周一次XVd治疗或每周两次Vd治疗。本项研究对XVd和Vd两组患者进行分析，以比较LEN和IMiD耐药性对疗效的影响。
结果
1. LEN和IMiD耐药性不影响塞利尼索（Selinexor）反应
在BOSTON研究的402例患者中，有160例对某种IMiD具有耐药性（XVd=74，Vd=86），其中106例对LEN耐药（XVd=53，Vd=53），296例对LEN不耐药（XVd=142，Vd=154）。
无论耐药性如何，XVd组的中位PFS明显比Vd组更长（IMiD耐药：13.9 vs. 8.4个月，P=0.005；LEN耐药：10.2 vs. 7.1个月，P=0.012；非LEN耐药：15.4 vs. 9.6个月，P=0.014）；经XVd治疗的MM患者TTNT显著延长（IMiD耐药：14.8 vs. 10.2个月，P=0.003；LEN耐药：13.0 vs. 7.6个月，P=0.015；非LEN耐药：19.1 vs. 12.9个月，P=0.005）；XVd组的ORR明显更高（IMiD耐药：68.9％ vs. 55.8％，P=0.045；LEN耐药：67.9％ vs. 47.2％，P=0.016；LEN不耐药：79.6％ vs. 67.5％，P=0.010）。
2. LEN和IMiD耐药性不影响塞利尼索（Selinexor）安全性
XVd/Vd组中IMiD耐药，LEN耐药和非LEN耐药患者常见的治疗不良反应是血小板减少症（66.2/30.6％；71.7/40.4％；55.6/22.4％），恶心（48.6/11.8％；50.9/11.5％；50.0/9.2%）和疲乏（40.5/20.0％；45.3/21.2％；40.8/17.1％）。与Vd方案相比，XVd方案降低了任何级别周围神经病变的不良反应发生率（IMiD耐药：27％ vs. 42.4％；LEN耐药：30.2% vs. 36.5％; 非LEN耐药：33.1％ vs. 50.7％。
结论
在既往经治的MM患者中，无论LEN或其他IMiD的耐药性状态如何，XVd方案均可使PFS、ORR和TTNT得到显著改善。该项分析支持将XVd联合方案用于LEN或其他IMiD耐药的MM患者中。
塞利尼索(Selinexor)是一种选择性核输出抑制剂，通过与核输出蛋白-1（XPO1）结合并抑制其功能而发挥作用。XPO1是核转运蛋白复合体中的重要成分，它介导包括肿瘤抑制因子（TSP）、原癌基因产物和细胞增殖调控蛋白的出核运输。研究显示，在MM中，XPO1的高表达与预后不良相关。研究也显示过度表达XPO1可以导致肿瘤细胞对包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂产生耐药性[5]。通过阻断XPO1，核输出蛋白抑制剂可以促使TSP停留在细胞核中发挥肿瘤抑制功能，还可以降低细胞质中驱动细胞增殖的原癌基因产物水平，最终导致肿瘤细胞的细胞周期停滞并死亡。在体外实验中，这一机制并不会影响正常细胞，这就提示塞利尼索（Selinexor）具有高选择性，在临床中可能会有更高的安全性和更广的应用空间[5]。
BOSTON 3期临床研究结果推动了包含塞利尼索（Selinexor）的XVd治疗方案获批用于经至少一种治疗的MM患者。本次EHA会议中报道的两项BOSTON跟进研究分别评估了两个MM患者亚群：老年患者和耐药患者，这两类患者的预后普遍不好。老年患者因为自身耐受性不好，面临治疗选择有限和严重副反应的挑战；LEN和IMiD耐药患者面临着治疗选择有限、难以获得缓解的问题。
但本次EHA上报道的两项研究显示，XVd方案中塞利尼索（Selinexor）的加入使得这两类患者也可以获益。对65岁以上老年患者的分析显示，≥65岁患者XVd的ORR为76.1％，<65岁患者XVd的ORR为76.7％，这一极为相近的结果显示塞利尼索（Selinexor）在基础情况较差的老年患者中仍然具有高活性。在老年患者中，药物安全性也需要引起重视，而XVd组老年患者的死亡率甚至低于Vd组，这可能与XVd中Vd剂量有所下调有关。而且，XVd方案在所有年龄患者中均降低了周围神经毒性，这对耐受性较差的老年患者来说也有重要意义。
另外，在LEN和IMiD耐药患者中，XVd显著延长了患者PFS。Vd治疗的非LEN耐药患者PFS为9.6个月，LEN耐药患者仅为7.1个月，而XVd治疗的非LEN耐药患者PFS延长至15.4个月，LEN耐药患者也延长至10.2个月。我们看到，塞利尼索（Selinexor）的加入使耐药患者的生存也达到了非耐药患者Vd治疗的水平。不过，XVd治疗下耐药患者PFS仍然短于非耐药患者，这也提示针对这部分耐药患者仍需要更多新方案的研发。
塞利尼索（Selinexor）在既往经治且有RAS突变的MM患者中的有效性分析
EFFECTS OF SELINEXOR ON PREVIOUSLY TREATED MULTIPLE MYELOMA (MM) WITH RAS-MUTATIONS[3]
摘要号：EP966, E-Poster Presentation
背景
RAS基因（包括NRAS，KRAS和HRAS）的激活突变可见于高达50％的MM患者中，与低生存率和高复发率相关。具有RAS突变的MM细胞对抑制生发中心激酶（GCK）更敏感，进而会导致不依赖于Cereblon（CRBN）的IKAROS降解。塞利尼索（Selinexor）是一种选择性核输出抑制剂，可以通过不依赖CRBN的途径诱导IKAROS降解，从而克服对MM细胞对免疫调节药物（IMiD）的耐药性。该研究评估了塞利尼索（Selinexor）治疗对RAS突变MM患者预后的影响。
方法
在BOSTON研究中，接受过1～3种方案治疗的MM患者每周接受一次XVd治疗或每周接受两次Vd治疗。在STORM研究中，经五药暴露、三类药物难治的MM患者每周接受两次Xd治疗。目前两种治疗方案均已获得FDA批准。本项研究通过对来自BOSTON和STORM研究的119例和52例患者进行外显子组测序以评估患者基因突变情况。RAS突变患者定义为在NRAS，KRAS或HRAS的密码子12、13或61具有突变的患者。
结果
1. BOSTON研究：RAS突变vs野生型的生存获益相似
BOSTON研究有RAS突变患者54例（45％，XVd=26，Vd=28），STORM有17例（33％，均接受Xd）。在BOSTON研究中，接受XVd治疗的RAS突变患者的PFS明显高于接受Vd治疗的患者（中位=12.9 vs 6.7个月，P＝0.039）。在接受Vd治疗的患者中，与RAS野生型患者相比，具有RAS突变的患者的总生存期（OS）明显更短（中位=16.8个月vs未达到，P =0.035），RAS突变患者的PFS也趋于变短（中位=6.74 vs 9.82个月，P =0.122）。相反，在接受XVd治疗的患者中，RAS突变和RAS野生型患者的生存率没有明显差异（中位PFS=12.8 vs 12.9个月，P =0.83；中位OS=未达到vs未达到，P =0.91）。
2. STORM研究：RAS突变患者OS短于野生型患者
在STORM研究中，与RAS野生型患者相比，RAS突变患者的OS更短（中位=6.1个月vs未达到，P =0.010）。体外实验揭示了部分塞利尼索（Selinexor）在RAS突变MM细胞中的作用机理，实验结果显示塞利尼索（Selinexor）治疗会导致GCK下调，从而诱导IKAROS降解。
结论
RAS突变MM患者预后普遍较差，但XVd治疗中RAS突变患者与RAS野生型患者获益相似，这表明XVd组合可以改善RAS突变患者预后。从机制上，塞利尼索（Selinexor）诱导GCK的下调，增强对RAS突变MM细胞的杀伤力。XVd方案可以明显改善RAS突变MM患者的PFS和OS，为这部分患者提供新的治疗选择。
图1. BOSTON研究与STORM研究中MM患者的PFS和OS
BOSTON研究数据显示基因组学特征可以预测MM患者对塞利尼索（Selinexor）的反应
GENOMIC CORRELATES OF RESPONSE TO SELINEXOR IN MULTIPLE MYELOMA FROM THE BOSTON STUDY REVEAL A PREDICTIVE SIGNATURE[4]
摘要号：EP936, E-Poster Presentation
背景
BOSTON研究是一项3期随机、开放标签的临床试验，其结果显示塞利尼索（Selinexor）联合硼替唑米和地塞米松（XVd）可以使MM患者获益。塞利尼索（Selinexor）通过抑制核输出蛋白XPO1发挥作用，但是XPO1的表达与塞利尼索（Selinexor）反应无关，目前尚不清楚塞利尼索（Selinexor）治疗反应的生物学机制。也没有已知的生物标志物指导治疗选择。这项研究探索了基因组学和转录组学特性与塞利尼索（Selinexor）反应的相关性，并发现了可能指导塞利尼索（Selinexor）临床治疗的生物标志物。
方法
本项研究对100例参加BOSTON研究的患者的CD138+细胞进行了RNA测序。我们对BOSTON研究XVd组的患者进行了差异表达分析和通路分析，以对比获得长PFS和短PFS患者的区别。研究通过差异表达的基因进行了基因组变异分析（GSVA）寻找可预测PFS的基因表达特征，建立起新的预测模型。并使用来自STORM研究的64例患者的转录组数据验证了该预测模型，STORM是塞利尼索（Selinexor）联合地塞米松治疗难治性MM患者的一项临床试验。
结果
1. 塞利尼索（Selinexor）长期获益患者具有相似的基因表达谱
通过基因表达分析，本项研究确定了一个患者集群，他们更有可能在XVd而不是Vd治疗下获得PFS延长（P =0.012，图1A-B）。除了基因表达差异外，研究发现XVd组内该集群患者更年轻（P =0.0029）。在这个应答者集群中，研究共发现198个与XVd组中较长PFS相关的基因（错误发现率FDR<0.05），这些基因与Vd组中的PFS没有显著相关性。此外，通路分析显示，在具有更长PFS的患者集群中，干扰素信号传导通路上调，Myc通路失活，蛋白酶体通路下调（FDR<0.05，图1B）。研究发现基于GSVA评分的基因组表达特征主要由5个基因组成：ASTN1，REC114，CIART，RPL23AP65和NPHS1。这些基因在PFS>300天的XVd患者中被下调（图1C）。
2. 特定基因下调与更好的塞利尼索(Selinexor)反应相关
使用这个特征，研究准确预测了BOSTON研究XVd组中获得长期PFS的患者（FDR=0.003，图 1D）。这5个基因中的3个：ASTN1，NPHS1和RPL23AP65，在很好的部分反应（VGPR）患者中也被下调。该基因组表达特征已在STORM研究中得到成功验证（P=0.0095，图1D）。
结论
本项研究通过BOSTON研究数据发现了可预测MM患者对XVd反应的新型生物标志物，且在STORM研究数据中验证了该发现。目前，研究者正在其他使用塞利尼索（Selinexor）治疗MM患者的独立数据中进一步验证该发现。这个基因组学表达特征具有重要的临床意义，可以用来判断哪些患者从塞利尼索（Selinexor）治疗中获益最大。
图2. 通过基因组学表达特征找到XVd最大获益的患者集群
BOSTON 3期是一项对比在Vd标准治疗方案加入塞利尼索（Selinexor）能否改善MM患者生存的研究，其结果显示塞利尼索（Selinexor）在经1-3线治疗的MM患者中具有优异的安全性和有效性，直接推动了包含塞利尼索（Selinexor）的XVd治疗方案于2020年12月获FDA批准应用于临床。
塞利尼索（Selinexor）是一种选择性核输出抑制剂，独特的作用机制使其成为经既往治疗甚至耐药的MM患者的一种新治疗选择。对BOSTON研究结果的后续跟进分析也显示即使耐药或突变MM患者使用塞利尼索（Selinexor）也可以获得不错的反应。本次EHA会议中这两项针对塞利尼索（Selinexor）治疗MM患者的基因测序研究比较有趣。一项研究评估了患者的RAS突变情况，比较了RAS突变和野生型患者对塞利尼索（Selinexor）的反应是否有区别。我们知道RAS突变是MM中最为常见的基因突变之一，拥有RAS突变的患者往往疾病进展更快，OS和PFS更短[6]。但本次EHA报道的这项结果显示，XVd方案治疗的RAS突变和野生型患者PFS分别为12.8个月和12.9个月，没有明显区别。这一结果显示塞利尼索（Selinexor）的作用机制可以不受RAS通路突变的影响。研究者也试图对这一结果进行解释，目前认为RAS突变的MM细胞会对GCK的下调更为敏感，而塞利尼索（Selinexor）刚好可以引起MM细胞GCK下调，因此有效杀伤了RAS突变MM细胞。其作用机理还有待进一步研究，但是塞利尼索（Selinexor）在突变患者中表现出的活性进一步扩展了其临床应用价值。
另一项研究试图通过RNA测序和基因组转录组分析的方法寻找塞利尼索（Selinexor）治疗的生物标志物。研究者发现了由5个基因下调为代表的转录组特征与更好的塞利尼索（Selinexor）反应相关。这一研究对于塞利尼索（Selinexor）后续的临床应用十分有意义。随着靶向药技术发展，获批用于MM的新型药物越来越多，这些药物作用机制各异，临床上有时很难判断到底哪种药物能为患者带来最大获益。这时候，生物标志物的研究就显得尤为重要。期待未来能有更多针对新型靶向药的类似研究，推动MM治疗走向精准化和个体化。
1. Paula Restrepo, Sherry Bhalla, Adolfo Aleman et al. GENOMIC CORRELATES OF RESPONSE TO SELINEXOR IN MULTIPLE MYELOMA FROM THE BOSTON STUDY REVEAL A PREDICTIVE SIGNATURE.EHA Library. Restrepo P. 06/09/21; 325694; EP936
2. Christopher Walker, Shirong Li, Yi Chai et al. EFFECTS OF SELINEXOR ON PREVIOUSLY TREATED MULTIPLE MYELOMA (MM) WITH RAS-MUTATIONS. EHA Library. Walker C. 06/09/21; 325724; EP966
3. Fung HY, Chook YM (August 2014). "Atomic basis of CRM1-cargo recognition, release and inhibition". Seminars in Cancer Biology. 27: 52–61.
4. Xavier Leleu, Maria-Victoria Mateos, Sundar Jagannath et al. EFFICACY AND SAFETY OF SELINEXOR, BORTEZOMIB, AND DEXAMETHASONE BASED ON REFRACTORY STATUS TO LENALIDOMIDE IN PATIENTS WITH PREVIOUSLY TREATED MULTIPLE MYELOMA: A POST-HOC ANALYSIS OF THE BOSTON STUDY. EHA Library. Leleu X. 06/09/21; 325732; EP974
5. Thierry Facon, Holger Auner, Maria Gavriatopoulou et al. SURVIVAL AMONG OLDER PATIENTS WITH PREVIOUSLY TREATED MULTIPLE MYELOMA TREATED WITH SELINEXOR, BORTEZOMIB, AND DEXAMETHASONE (XVD) IN THE BOSTON STUDY. EHA Library. Facon T. 06/09/21; 325734; EP976
6. Chng, W J et al. “Clinical and biological significance of RAS mutations in multiple myeloma.” Leukemia vol. 22,12 (2008): 2280-4.
排版编辑：Joanna
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