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【2021 EHA & ASCO】徐卫教授：春天将至？第二代BTK抑制剂能否给R/R CLL患者带来更多获益？

2021年06月16日

整理：肿瘤资讯：

来源：肿瘤资讯

近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）是进展最快的领域之一。随着B细胞受体信号传导的有效抑制剂，如Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的出现，CLL的疗效已有较大改善，针对复发/难治（R/R）CLL患者，伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼等BTK抑制剂可不同程度地延长患者生存。如今，第一代BTK抑制剂伊布替尼已经成为CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的标准治疗，而第二代BTK抑制剂可以使BTK结合率最大化，并使TEC和EGFR家族激酶的脱靶抑制最小化，也可通过选择性增加或可改善患者的耐受性。近日，在第26届欧洲血液学大会（EHA 2021）以及美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2021）上，报道了两项第二代BTK抑制剂头对头对比第一代BTK抑制剂的Ⅲ期临床研究结果。【肿瘤资讯】特别邀请到南京医科大学第一附属医院徐卫教授对研究结果进行分享与点评。

徐卫

主任医师、教授、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病∙淋巴瘤》等杂志编委

近期疗效(ORR)：EHA 2021第二代BTK抑制剂更具优势？

在2021 EHA大会上，ALPINE研究的首次中期分析：在复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者中比较泽布替尼与伊布替尼的Ⅲ期、开放标签、随机临床研究结果以摘要形式公布。

2018年11月5日~2019年12月20日，ALPINE研究中期分析的415例患者接受随机分组。R/R CLL/SLL患者按1:1随机接受泽布替尼160 mg每日2次或伊布替尼420 mg每日1次治疗，直至疾病进展。主要终点是由研究者使用2008年iwCLL指南或Lugano标准对CLL或SLL确定的总缓解率（ORR）。在0.8558的非劣效性界值下证明泽布替尼与伊布替尼缓解率的非劣效性。

研究结果显示，治疗组间人口统计学和疾病特征分布均衡。泽布替尼和伊布替尼组既往治疗线数 > 3线的患者比例分别为7.2% vs 10.1%，del(17p) 11.6% vs 12.5%，TP53突变无del(17p)的患者比例分别为8.2% vs 5.8%。在中位随访15个月时，泽布替尼组的ORR显著高于伊布替尼组（78.3% vs 62.5%，双侧P = 0.0006，与预先规定的期中分析的α水平0.0099相比）。由ALPINE研究中期结果可见，第二代BTK抑制剂ORR似乎更具优势，但由于随访时间尚短（15个月），ORR疗效优势能否转化为长期生存优势，似乎还需更长时间随访。

泽布替尼组的房颤/房扑发生率（预先规定的安全性终点）显著低于伊布替尼组（2.5% vs 10.1%，双侧P = 0.0014，而预先规定的期中分析的α水平为0.0099）。相比伊布替尼组，泽布替尼组主要不良反应表现为血液学不良事件，中性粒细胞减少症的发生率较高（28.4% vs 21.7%）。

安全性：ASCO 2021 第二代BTK抑制剂表现更佳？

2021年ASCO年会报道了一项第二代BTK抑制剂对比一代BTK抑制剂的临床研究，这项研究在既往接受过治疗的高危CLL患者中比较了新一代BTK抑制剂阿卡替尼与伊布替尼的疗效与安全性。

该项Ⅲ期、随机、国际多中心临床研究共计入组533例（阿卡替尼，n=268；伊布替尼，n=265），确认携带del(17p) （45.2%）或del(11q) （64.2%）的高危CLL经治患者，随机接受口服阿卡替尼100 mg BID或伊布替尼420 mg QD [按del(17p)状态、ECOG PS(2 vs ≤1）和既往治疗数（1~3 vs ≥4）分层]治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是独立影像评估（IRC）的PFS；次要终点是所有级别房颤（AF）、≥3级感染、Richter征转化和OS，按层级顺序评估。

研究结果显示，中位随访40.9个月时，在所有级别房颤发生率方面，阿卡替尼明显优于伊布替尼（9.4% vs 16.0%；P = 0.023）; 在所有级别高血压发生率方面，阿卡替尼亦明显优于伊布替尼（9.4% vs 23.2%）。研究中只有14.7%的阿卡替尼治疗患者因AE导致治疗中止，而伊布替尼组有21.3%的患者因AE导致治疗中止。死亡事件方面，阿卡替尼组63例（23.5%）死亡，伊布替尼组73例（27.5%）死亡，阿卡替尼亦有优于伊布替尼的趋势。

由以上研究可见，基于现有数据，在头对头的比较中第二代BTK抑制剂阿卡替尼安全性优于第一代BTK抑制剂，其中房颤、高血压等心血管事件更少，因不良反应中止治疗和死亡事件较少。

专家点评：未来探索，一、二代BTK抑制剂谁更优？

虽然从研究设计来看，这两项研究均为非劣效性研究，存在一定的局限性，但综合EHA/ASCO这两项研究一、二代BTK抑制剂头对头研究数据，我们可以看到第二代BTK抑制剂已在疗效和安全性方面开始优势初现，是否新一代BTK抑制剂能够在ORR、安全性等方面优于第一代BTK抑制剂，希望未来有更多探索来支持。也许对于中国R/R CLL患者而言，更好的治疗选择已在路上，更美的春天已不远。

责任编辑：Ervin
排版编辑：huajie