2021年6月4日~8日，代表世界学术水平的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以线上会议的形式召开。来自徳琪医药的塞利尼索(Selinexor)是一种创新口服选择性核输出抑制剂（SINE），已经在美国获批用于多发性骨髓瘤（MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗。塞利尼索(Selinexor)在多种血液肿瘤和实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤活性，今年共16项研究入选ASCO，而徳琪医药的第二代选择性核输出抑制剂eltanexor也有1项研究在ASCO中展示，在世界舞台上展现辉煌。
1. 塞利尼索(Selinexor)+硼替佐米+地塞米松（XVd）每周方案对比标准硼替佐米+地塞米松（Vd）两周方案治疗经治MM RAS突变亚组分析（摘要号：8027）
Effects of weekly selinexor, bortezomib, dexamethasone (XVd) versus standard twice weekly bortezomib and dexamethasone (Vd) on RAS-mutated previously treated multiple myeloma (MM)
随机对照BOSTON研究中，接受过1~3线治疗的MM患者接受XVd或Vd方案治疗，XVd方案可显著改善无进展生存期（PFS），并具有改善总生存（OS）趋势。单臂STORM研究中，5药暴露（硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗）、3类药物难治（≥1种蛋白酶体抑制剂、≥1种免疫调节剂和达雷妥尤单抗）的MM患者接受塞利尼索(Selinexor)+地塞米松（Xd）方案治疗取得了良好结局。这两个治疗方案都获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准。RAS基因活化突变发生于约50%的MM患者，此类患者生存不良，复发率高，BOSTON研究和STORM研究中RAS突变患者的结局值得关注。
在基因组学分析的患者中，BOSTON研究有54例（45%）RAS突变患者（XVd=26，Vd=28），STORM研究中有17例（33%）RAS突变患者。STORM研究中，RAS突变患者OS劣于RAS野生型患者（6.1个月 vs NR，HR 2.51，P=0.010）。 BOSTON研究中，接受Vd治疗的患者OS显著劣于野生型患者（16.9个月 vs 未达到[NR]，HR 2.87，P=0.035），而PFS没有显著差异（6.74个月 vs 9.82个月，HR 1.64，P=0.122）。接受XVd治疗的患者，RAS突变型和野生型患者生存没有显著差异（中位PFS，12.8个月 vs 12.9个月，HR 1.08，P = 0.83；中位OS，NR vs NR，HR 0.94，P = 0.91）。接受XVd治疗的RAS突变MM患者比Vd治疗可显著延长PFS（12.8个月 vs 6.7个月，HR 0.48，P = 0.039）。体外初步机制分析显示塞利尼索(Selinexor)可导致胚系中心激酶（GCK）下调，而RAS突变患者对GCK抑制敏感。
尽管RAS突变MM患者预后不佳，接受XVd治疗的突变患者和RAS野生型MM患者获益类似，证实XVd联合方案可改善RAS突变患者的预后。机制上，塞利尼索(Selinexor)可诱导GCK下调，增强RAS突变MM细胞杀伤。此外，XVd方案安全性可控，为RAS突变MM患者提供了可改善生存的治疗选择。
2. BOSTON研究来那度胺难治亚组分析（摘要号：8024）
Effects of refractory status to lenalidomide on safety and efficacy of selinexor, bortezomib, and dexamethasone (XVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients with previously treated multiple myeloma
来那度胺通常是初治MM患者的前线治疗药物。对来那度胺难治的患者对其他免疫调节剂（IMiD）反应较差。本次ASCO公布了BOSTON研究中来那度胺和其他IMiD难治患者的事后分析结果。
BOSTON研究中的402名患者中，160名对IMiD难治（XVd=74，Vd=86）.其中，106名对来那度胺难治（XVd=53，Vd=53），296名非来那度胺难治（XVd=142，Vd=154）。亚组间基线特征类似。
[1]. PFS
和Xd组患者相比，XVd组患者的中位PFS显著延长（IMiD难治，13.9个月 vs 8.4个月，P = 0.005；来那度胺难治，10.2个月 vs 7.1个月，P = 0.012；非来那度胺难治，15.4个月 vs 9.6个月，P = 0.014）。
[2]. 至下一线治疗时间（TTNT）
接受XVd治疗的患者至下一线治疗时间（TTNT）的显著延长（IMiD难治，14.8个月 vs 10.2个月，P = 0.003；来那度胺难治，13.0个月 vs 7.6个月，P = 0.015；非来那度胺难治，19.1个月 vs 12.9个月，P = 0.005）。
[3]. ORR
XVd组具有显著改善的客观反应率（ORR），其中IMiD难治，68.9% vs 55.8%，P = 0.045；来那度胺难治，67.9% vs. 47.2%, P = 0.016；非来那度胺难治，79.6% vs 67.5%，P = 0.010。
[4]. 安全性
IMiD难治、来那度胺难治和非来那度胺难治亚组的XVd/Vd最常见的治疗期间出现不良事件（TEAE）为血小板减少（66.2/30.6%；71.7/40.4%；55.6/22.4%）, 恶心（48.6/11.8%；50.9/11.5%；50.0/9.2%）和乏力（40.5/20.0%；45.3/21.2%；40.8/17.1%）。接受XVd治疗患者任何级别PN AE发生率更低（IMiD难治，27% vs 42.4%；来那度胺难治，30.2% vs 36.5%；非来那度胺难治，33.1% vs 50.7%）。
对于经治MM患者，无论对IMid或来那度胺是否难治，接受XVd治疗都带来PFS，ORR和TTNT显著改善。结果支持XVd联合方案在此类患者中的应用。
3. BOSTON研究老年患者亚组分析（摘要号：8019）
Survival among older patients with previously treated multiple myeloma treated with selinexor, bortezomib, and dexamethasone (XVd) in the BOSTON study.
老年患者对治疗毒性耐受性差，合并症多，死亡率高于年轻患者。本次ASCO报告了BOSTON研究中≥65岁患者的疗效和安全性数据。
BOSTON研究一共入组402名患者，接受XVd和Vd治疗的≥65岁患者分别是109/132例，＜65岁患者分别是86/75例。≥65岁患者接受自体干细胞移植（ASCT）的少于＜65岁患者（48.4% vs 25.3%），其余基线特征平衡。
[1]. PFS
两个年龄组中，接受XVd治疗患者的中位PFS更长：≥65岁，HR 0.55，P = 0.002；＜65岁，HR 0.74，P = 0.07。
[2]. ORR
≥65岁患者接受XVd治疗的ORR更高（76.1% vs 64.4%，OR 1.77，P = 0.024），而＜65岁组分别是76.7% vs 58.7%（OR 2.33，P = 0.007）。
[3]. OS
截至2021年1月，两组的中位OS未达到（HR 0.86，P=0.193）。≥65岁患者中，两组OS分别是NR vs 28.6个月（HR 0.60，P = 0.012），而＜65岁患者OS无差异（HR 1.52，P = 0.926）。≥65岁患者接受XVd治疗比Vd组具有更低的死亡率。
[4]. 安全性
3级以上TEAE在老年患者中并没有更多见。≥65岁患者中，XVd组任何级别PN发生率都更低（32.1% vs 46.5%，OR 0.57，P = 0.017），包括更低的≥3级PN（4.6% vs 11.6%）。＜65岁患者具有与≥65岁患者相似的任何级别PN 发生率趋势（32.6% vs 48.0%，P = 0.006）。
研究证实对于预后不佳的老年患者，XVd具有显著的生存获益，改善PFS和OS而降低PN。XVd可能是≥65岁患者简单有效的治疗方案。
4. 塞利尼索(Selinexor)+泊马度胺+地塞米松（XPd）在RRMM中的推荐2期剂量（RP2D）（摘要号：8018）
Oral selinexor, pomalidomide, and dexamethasone (XPd) at recommended phase 2 dose in relapsed refractory multiple myeloma (MM)
对硼替佐米和来那度胺难治的MM患者，泊马度胺联合地塞米松（Pd）的客观反应率（ORR）达到31%，PFS 4个月。研究探索了每周一次塞利尼索(Selinexor)联合泊马度胺和地塞米松（XPd）RP2D下的初步临床疗效和安全性。在多臂1b/2期STOMP研究中，XPd组评估了塞利尼索(Selinexor)60，80，100 mg QW或60，80 mg BIW联合Pd，目标是确定最大耐受剂量（MTD）和RP2D，评估XPd方案的安全性和疗效。
截止2021年1月4日，65例患者入组，中位接受过3线治疗。既往治疗/难治率为来那度胺100%/85%，硼替佐米 92%/49%，卡非佐米43%/37%, 泊马度胺31%/29%， daratumumab （dara） 26%/26%。RP2D是塞利尼索(Selinexor)60 mg QW，泊马度胺4 mg（d1-21），地塞米松40 mg QW。未经泊马度胺治疗或非难治性MM患者中（n=44），ORR 57%；中位PFS 12.2个月。接受RP2D剂量治疗的患者中（n=20），ORR 65%，中位随访3.9个月，中位PFS 尚未达到。泊马度胺难治和接受过dara治疗患者，ORR分别是44%和60%。常见血液学治疗相关不良事件（TRAE）包括（所有级别，≥3级）中性粒细胞减少（63%, 55%），贫血（58%, 32%），血小板减少（54%, 31%）。非血液学TRAE包括恶心（62%, 2%），乏力（55%，11%）和食欲下降（45%，2%）。
经过多线治疗的MM患者中，塞利尼索(Selinexor)每周联合Pd安全性良好，没有新的安全信号。RP2D下ORR 65%（而Pd ORR ≤ 30%），且反应持续，中位PFS 12.2个月。数据支持在接受过来那度胺，蛋白酶抑制剂（PI）和抗CD38抗体治疗患者中进行XPd对比Pd方案的3期研究。
5. 卡非佐米非难治性MM患者中，塞利尼索(Selinexor)+卡非佐米+地塞米松（XKd）的临床活性（摘要号：8038）
Once weekly selinexor, carfilzomib, and dexamethasone (XKd) in carfilzomib nonrefractory multiple myeloma (MM) patients
卡非佐米是不可逆PI。每周一次塞利尼索(Selinexor)加入卡非佐米（CAR）-地塞米松（XKd）在经过多线治疗MM患者中的疗效和安全性已经在BOSTON研究中证实。在这项多臂的1b/2期STOMP研究的XKd组中，CAR非难治性MM患者接受塞利尼索(Selinexor) 80或100 mg QW联合CAR 56或70 mg/m2 QW，地塞米松40 mg QW治疗。目标是确定MTD和RP2D，评估XKd方案的安全性和活性。
截止2021年1月4日，27例患者入组，中位接受过4线治疗。所有患者都接受过硼替佐米治疗，26名（96%）接受过来那度胺治疗，19名（70%）接受过泊马度胺治疗，18名（67%）接受过dara治疗。大多患者接受过3类药物治疗（PI，IMiD和抗CD38单抗），44%为3类药物难治MM患者，9例患者（33%）为硼替佐米，来那度胺，泊马度胺和dara 4类难治。截至2021年2月3日，ORR 78%，5例患者达到完全缓解（CR，19%），8例很好的部分缓解（VGPR，30%），8例部分缓解（PR，30%）。中位PFS 23.7个月。18例经过dara治疗的患者，ORR 67%，中位PFS 23.7个月。4类药物难治患者的ORR 67%，4例VEPR（44%）。常见血液学TRAE（所有，≥ 3级）包括血小板减少（74%，56%），贫血（59%，19%）和中性粒细胞减少（30%，7%）。非血液学TRAE包括恶心（67%，4%），乏力（52%，7%）和厌食（52%，4%）。RP2D是塞利尼索(Selinexor) 80 mg QW，CAR 56 mg/m2 QW，地塞米松40 mg QW。
卡非佐米非难治的MM患者中，每周XKd方案ORR达到78%，深度反应（VGPR）达到48%，总PFS 23个月。包括3~4级血小板减少在内的所有AE可通过支持治疗和剂量调整控制。数据支持XKd在包括dara治疗的经治MM患者中进一步研究。
6. MARCH研究：塞利尼索(Selinexor)联合低剂量地塞米松治疗经IMiD和PI治疗的中国复发难治性MM（RRMM）患者的疗效和安全性（摘要号：e20002）
Results of the phase 2 MARCH Study: Oral ATG-010 (Selinexor) plus low dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) previously treated with an immunomodulatory agent (IMiD) and a proteasome inhibitor (PI).
基于STORM研究结果，塞利尼索(Selinexor)已经被美国FDA批准用于MM患者的后线治疗。MARCH是一项单臂2期研究，评估了塞利尼索(Selinexor)+地塞米松（Xd）方案在中国RRMM患者中的疗效和安全性。PI，IMiD和最后一线难治的患者接受Xd治疗，主要终点是ORR。
截止2020年10月13日，18/60名（30%）患者依旧在接受治疗。中位随访9.5个月。患者接受过中位5线治疗，具有以下风险因素：72%为R-ISS Ⅱ/Ⅲ期，70%具有细胞基因学异常，22%17p13缺失，20%肾功能损害，15%接受过CAR-T治疗，25%接受过dara治疗（3类药物治疗）。ORR为26.7%，中位DoR 4.6个月，中位PFS 3.7个月，中位OS 未达到，9个月OS率68.5%。3类药物难治（PI、IMiD、CD38单抗）的患者ORR 33.3%，接受过CAR-T治疗的患者ORR 44.4%。各亚组ORR一致。常见任何级别TEAE包括血小板减少（87%），恶心（87%），白细胞减少（85%），贫血（85%），淋巴细胞减少（78%），中性粒细胞减少（73%），体重下降（72%），低钠血症（65%），食欲下降（63%），虚弱/乏力（62%/17%），高血糖（53%），呕吐（52%），低钙血症（38%），低钾血症（30%），腹泻（30%），肺炎（27%）。常见≥3级TEAE包括贫血（60%），血小板减少（55%），白细胞减少（42%），淋巴细胞减少（42%），中性粒细胞减少（38%），低钠血症（28%）和肺炎（23%）。严重TEAE发生率50%，包括血小板减少（15%），肺炎（15%），贫血（6.7%），低钠血症（3.3%）。TEAE导致停药发生率13.3%。3例致死性TEAE为肺炎，颅内出血和猝死。
中国IMiD和PI难治的RRMM患者具有巨大未满足的临床需求，MARCH确定Xd疗效良好，可作为新型治疗选择，毒性可控，和STORM研究一致。
7. 新诊断MM（NDMM）患者ASCT后，低剂量塞利尼索(Selinexor)+来那度胺对比来那度胺维持治疗的ALLG MM23研究（摘要号：TPS8055）
A randomized, open-label, phase 3 study of low-dose selinexor and lenalidomide (Len) versus len maintenance post autologous stem cell transplant (ASCT) for newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): ALLG MM23, Sealand
行ASCT后来那度胺维持治疗是NDMM的标准治疗，ASCT后的深度反应和更好预后相关，然而仅10.7%的患者在ASCT后可达到CR。联合塞利尼索(Selinexor)或许可增加CR率和微小残留病灶（MRD）阴性率。
ALLG MM23 SeaLAND是一项正在进行的随机多中心3期研究。20名患者接受3~6周期包括PI和/或IMiD诱导治疗，ASCT恢复后，接受XR先导安全期剂量治疗：来那度胺10 mg QD d1-21，塞利尼索(Selinexor) 40 mg QW 28d/Cycle。如果耐受性良好，第2周期塞利尼索(Selinexor)剂量增加至60 mg QW，第4周期来那度胺增加到15 mg QD。第10名和第20名患者完成第2周期治疗后评估安全性。达到安全性标准后，290例患者随机1:1接受XR或来那度胺，治疗直至疾病进展。主要终点是3年PFS率。次要终点包括ORR和MRD阴性率，下线治疗PFS（PFS2），OS，安全性和耐受性，生活质量和性价比。232例患者完成3年随访后进行主要分析。探索性目标是发现治疗反应和耐药相关的免疫和分子特征。
8. 塞利尼索(Selinexor)方案治疗经过CD38抗体治疗的MM患者（摘要号：e20020）
Selinexor containing regimens in patients with multiple myeloma (MM) previously treated with anti-CD38 monoclonal antibodies (αCD38 mAbs)
MM患者对抗CD38单抗难治后，患者有效治疗选择有限，预后差，ORR为31%，中位PFS 3.4个月，中位OS 8.6个月。Xd方案在3类药物难治（PI、IMiD、CD38单抗）的MM患者中的ORR为26%，塞利尼索(Selinexor)为基础的方案可能对此类人群有效。STOMP是一项多臂1b/2期研究，评估了塞利尼索(Selinexor)在多种组合中的疗效。分析接受Xd联合泊马度胺（XPd，n=19），硼替佐米（XVd，n=4），来那度胺（XRd，n=4），dara（XDd，n=2）或卡非佐米（XKd，n=18）的ORR，OS，PFS和不良事件（AE）。
47名患者中，中位接受过5线治疗。96%为CD38单抗难治MM，81%为3类难治，74%和47%为4药和5药暴露，43%和15%为4药和5药难治MM。57%的患者末线治疗为CD38单抗，中位治疗持续时间6.9周。45名可评估患者中，ORR 51%，XPd组是59%（n=17），XKd组是67%，四药难治MM患者ORR是47%。所有患者的中位PFS 8.8个月，中位OS 20.4个月。25名接受CD38单抗作为末线治疗的患者中，疗效和该方案类似，ORR 52% vs 45%，中位PFS 8.8个月 vs 9.3个月。最常见TEAE是恶心（72%），贫血（64%），血小板减少（60%），乏力（57%），通过支持治疗和剂量调整可控。
包括塞利尼索(Selinexor)的三联方案在CD38单抗难治患者总耐受性良好，疗效和含CD38单抗疗效可比。和历史对照相比，OS明显延长，有必要进行进一步研究。
9. 第二代选择性核输出抑制剂eltanexor治疗去甲基化药物难治性骨髓异常增生综合征（MDS）的OS更新数据（摘要号：e19037）
Updated overall survival of eltanexor for the treatment of patients with hypomethylating agent refractory myelodysplastic syndrome
去甲基化药物（HMAs）难治的MDS患者治疗选择有限，预后不佳，中位OS仅4~6个月。Eltanexor（ELTA）是一种二代SINE抑制剂，在非临床模型中与塞利尼索(Selinexor)相比显示出抗肿瘤活性与较低的脑渗透性。ELTA的给药频率可高于selnexor，且中枢接到的恶心发生率较低。早期1/2期临床研究显示ELTA在难治性MDS中具有抗肿瘤活性。这项1/2期研究评估了ELTA单药用于高危MDS患者中的作用。入组20名患者，15名患者评估疗效，评估ELTA的2个剂量型：10 mg（n=5）或20 mg（n=15）Qd每周5天，28d/Cycle。
15名患者中位接受过2线治疗，93%为IPSS高中危。20名入组患者中，7名（35%）mCR，5名（25%）SD，总疾病控制率（DCR）60%。15名患者评估疗效，7名（47%）mCR，5名（33%）SD。10 mg队列（n=5）中，3名（60%）mCR，2名（40%）SD。20 mg队列（n=10）中，4名（40%）mCR，3名（30%）SD。4名具有血液学改善（HI），至少8周不依赖输血，包括2例患者为三系HI。达到mCR（n-7）的患者OS显著长于未达到mCR患者（n=8）：中位11.86个月 vs 8.67个月（HR 0.27；P = 0.05），并长于进展（PD）患者（n=3，中位OS 3.15个月，HR 0.23，P = 0.04）。疾病控制患者（n=12）比PD患者具有数值上更长的OS（9.86个月 vs 3.15个月，HR 0.38，P = 0.09）。HI患者中位OS 10.58个月。
ELTA单药在高危HMA难治MDS患者中具有活性。mCR患者比非mCR或PD患者具有显著延长的OS。评估ELTA单药或联合方案的研究正在进行。
10. XVd治疗美国经治MM患者的预算影响（BI）模型
U.S. budget impact (BI) model for selinexor, bortezomib, and dexamethasone(XVd) for the treatment of patients with previously treated multiple myeloma(MM).
XVd方案是MM患者的新型有效方案，研究评估了XVd在美国经治MM患者中的BI。XVd的影响从第三方支付和医保考虑，计算药物总的年治疗费用，治疗严重TEAE（≥3级），最佳支持治疗和死亡相关费用。
第三方支付计划方面，每年47~49例患者中3~4例接受XVd治疗。第1，2，3年和总的绝对BI（百万美元）分别是$0.06，$0.07，$0.08和$0.22。第1，2，3年和总的每位成员每个月（PMPM）BI分别是$0.005，$0.006，$0.007和$0.006。从医保方面分析，每年22892~23425名患者中有1361~1808名患者接受XVd治疗。第1，2，3年和总的绝对BI（百万美元）分别是$29.86，$36.62，$39.42和$105.72。第1，2，3年的相对BI分别是0.33%，0.40%，0.43%和0.38%。$0.005，$0.006，$0.007和$0.006，第1，2，3年和总的每位成员每个月（PMPM）BI分别是$0.041，$0.051，$0.054和$0.049。
了解新方案的可能BI有助于制定治疗决策和评估治疗价值。XVd具有较小而可控的BI。
1. 晚期子宫内膜癌患者铂类为基础联合化疗后，塞利尼索(Selinexor)对比安慰剂维持治疗的Ⅲ期研究（摘要号：TPS5610）
SIENDO/ENGOT-EN5/GOG-3055: A randomized phase 3 trial of maintenance selinexor versus placebo after combination platinum-based chemotherapy in advanced or recurrent endometrial cancer.
晚期子宫内膜癌患者在进行铂类为基础治疗后选择有限，目前尚无获批的维持治疗方案。2期研究中，塞利尼索(Selinexor)治疗经治子宫内膜癌患者的DCR达到35%，SIENDO/ENGOT-EN5/GOG-3055研究则探索了塞利尼索(Selinexor)用于铂类化疗后维持治疗的疗效。
这是一项多中心双盲安慰剂对照随机3期研究。拟在欧洲、北美和伊拉克80家中心共入组248名患者复发转移的Ⅳ期患者，完成至少12周紫杉类-铂类联合方案达到PR或CR后，2:1随机接受塞利尼索(Selinexor) 80 mg QW或安慰剂维持治疗，根据初诊Ⅳ期或复发，化疗后疾病状态（PR vs CR）分层。治疗直至疾病进展。主要终点为PFS，次要终点包括疾病特异性生存，OS，第一次下一线治疗时间，第二次下一线治疗时间，后续治疗PFS，安全性和耐受性。
2. 塞利尼索(Selinexor)治疗进展期不可切除去分化型脂肪肉瘤（DDLS）的反应分子预测标志物分析（摘要号：11509）
Molecular predictors of response to selinexor in advanced unresectable dedifferentiated liposarcoma (DDLS)
复发性不可手术DDLS患者预后差，治疗选择有限。SEAL是一项2-3期随机双盲对照研究，接受过2~5线治疗的DDLS患者随机接受塞利尼索(Selinexor)或安慰剂治疗，塞利尼索(Selinexor)带来PFS的显著延长（PFS HR 0.70，P = 0.0228），毒性可控。研究进一步探索了预测临床活性的生物标志物。
分析塞利尼索(Selinexor)治疗组患者中3类探索性生物标志物（活检标本RNA测序）：敏感（n=8）或耐药（n=9）肿瘤的发现集；基于PFS发现预后良好（n=19）或不佳（n=14）的验证集，以及同时具有敏感和耐药病灶患者的配对标本。具有短（＜5个月，n=18）或长（＞6个月，n=6）PFS的24例安慰剂治疗患者的肿瘤活检标本使用RNA测序。使用DeSeq2负二项分布对比基因表达。使用GSEA行通路分析。
对比17例敏感和耐药肿瘤的RNA测序结果，发现114个差异表达基因。敏感肿瘤中编码钙结合蛋白的CALB1基因显著低表达（调整P = 7.5×10-20），而编码活化磷酸酶C的代谢型谷氨酸受体的GRM1基因在敏感肿瘤中显著高表达（调整P = 0.003）。这些结果在独立验证集中得到验证（调整P = 0.01~0.02）。
具有配对敏感和耐药病灶的患者中，敏感病灶的CALB1表达比耐药病灶低52倍。对比安慰剂治疗患者，短或长PFS患者中CALB1或GRM1的表达没有差异，表明它们是塞利尼索(Selinexor)治疗的反应标志物。基因集富集分析显示发现集和验证集中，塞利尼索(Selinexor)敏感肿瘤都有SNRK和纺锤蛋白1受体肿瘤抑制基因DCC等癌基因上调。耐药肿瘤显示出EIF3S2翻译起始相关基因的上调。
研究结果表明塞利尼索(Selinexor)敏感DDLS肿瘤具有CALB1更低表达和GRM1更高表达。如果标志物作用得到验证，具有此类基因特征的DDLS患者将更可能从塞利尼索(Selinexor)治疗中获益。
3. 塞利尼索(Selinexor)联合标准治疗用于新诊断或复发性胶质母细胞瘤（GBM）的1/2期研究（摘要号：TPS2071）
A phase 1/2 study of selinexor in combination with standard of care therapy for newly diagnosed or recurrent glioblastoma
GBM中XPO1表达升高，和更高分期及预后不良有关。在2期复发性GBM中，塞利尼索(Selinexor)80 mg QW具有良好的颅内穿透性和疾病稳定性。当前研究探索了塞利尼索(Selinexor)加入标准治疗是否可改善GBM的临床结局。
1期剂量发现研究之后进行1:1随机2期（n=350）疗效探索研究，独立探索3个方案：A队列：放疗±塞利尼索(Selinexor)治疗uMGMT新诊断GBM患者；B队列，放疗+替莫唑胺±塞利尼索(Selinexor)治疗mMGMT新诊断GBM患者；C队列为洛莫司汀±塞利尼索(Selinexor)治疗前线放疗和替莫唑胺治疗后复发性GBM患者。1期主要终点为MTD/RP2D，次要终点为ORR，反应持续时间（DoR），PFS和OS。2期主要终点是A和B队列新诊断GBM患者的PFS，关键次要终点是OS，6月PFS，ORR和DoR。C队列的2期主要终点是OS，关键次要终点是PFS，6月PFS率，ORR和DoR。
4. 塞利尼索(Selinexor)联合伊马替尼治疗进展期胃肠间质瘤（GIST）的Ⅰb/Ⅱ期研究（摘要号：11534）
A phase Ib/II study of selinexor in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST): SeliGIST/GEIS-41 trial
伊马替尼治疗进展期GIST具有良好反应率，然而仍有部分患者无获益。临床前研究显示塞利尼索(Selinexor)单药和联合伊马替尼对于伊马替尼敏感和耐药GIST具有抗肿瘤活性。1b期部分研究了伊马替尼400 mg QD+每周塞利尼索(Selinexor)治疗伊马替尼耐药进展期GIST患者。使用标准3+3剂量方案确定RP2D。
数据截止于2020年9月25日，12名患者入组接受伊马替尼400 mg QD+塞利尼索(Selinexor)每周剂量水平（DL）1（60 mg），DL2（80 mg），DL3（100 mg）。中位接受过4线治疗。尽管1/6的DL3患者发生剂量限制性毒性（DLT）RP2D定为DL2。所有患者评估毒性和反应。DL3发生1例DLT（3级恶心）。非DLT的3~4级毒性为贫血（1/12），中性粒细胞（1/12），呕吐（1/12）和乏力（2/12）。常见1~2级毒性为恶心（11/12），呕吐（10/12），中性粒细胞减少（5/12）和贫血，乏力，腹泻和周围性水肿（都是4/12）。12名评估患者的ORR 17%，临床获益率（CBR，≥16周的CR，PR和SD）42%。中位PFS 3.5个月，4名患者在数据截止时依旧接受治疗。
伊马替尼和塞利尼索(Selinexor)耐受性良好，在经过多线治疗GIST患者中具有临床活性。研究正在探索单药在伊马替尼耐药GIST患者的活性。
5. 塞利尼索(Selinexor)联合帕博利珠单抗治疗结直肠癌（CRC）的1期研究
Open-label phase 1 study evaluating the tolerability and anti-tumor activity of selinexor and pembrolizumab in colorectal cancer（摘要号：e15579）
帕博利珠单抗在高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）CRC中具有良好疗效，然而在大多数微卫星稳定（MSS）患者中疗效不佳。塞利尼索(Selinexor)或有助于增加帕博利珠单抗在结直肠癌中的活性。塞利尼索(Selinexor)在RAS突变CRC中显示出活性，研究探索了联合塞利尼索(Selinexor)和帕博利珠单抗在化疗难治性CRC中的作用。
这项1/2期研究纳入前线化疗后进展的晚期CRC患者（KRAS野生型1~3线，KRAS突变型1~2线），行塞利尼索(Selinexor)单药期评估新型塞利尼索(Selinexor)制剂的生物利用度/生物等效性，之后使用联合方案，患者接受塞利尼索(Selinexor) 80 mg QW+帕博利珠单抗200 mg Q3W治疗。评估抗肿瘤活性，安全性和耐受性。
29名患者接受至少1剂联合方案，51.7%为RAS突变。中位接受2线治疗。中位联合方案治疗持续时间39天。18名患者评估反应，7名最佳反应为稳定（SD）的患者中，6名（85.7%）为RAS突变，11名患者进展，其中8名为RAS野生型。RAS突变患者的中位PFS 120天，RAS野生型中位PFS 41天。没有RAS突变型患者为MSI-H/dMMR，而1例RAs野生型患者为MSI-H/dMMR，疗效SD。最常见TEAE（全部，≥3级）是恶心（72.4%；0%），呕吐（41.4%；0%），食欲不振（34.5%；0%）和乏力（34.5%；10.3%）。7名患者（24.1%）发生至少1例治疗相关严重不良事件。
塞利尼索(Selinexor)联合帕博利珠单抗在化疗难治CRC患者中具有疾病控制。RAS突变型患者抗肿瘤活性更佳。方案耐受性良好，值得进一步研究。
6. 塞利尼索(Selinexor)联合每周紫杉醇治疗晚期实体瘤的Ⅰb期研究（摘要号：5565）
Selinexor in combination with weekly paclitaxel in patients with advanced or metastatic solid tumors: Results of an open label, single-center, multiarm phase 1b study
紫杉醇是多种实体瘤的有效化疗药物，临床前研究显示塞利尼索(Selinexor)和紫杉醇在多种肿瘤中具有协同作用。当前研究探索了二者联合治疗实体瘤的MTD和RP2D。这是一项开放标签单中心多臂1b期研究，使用“3+3”设计和“篮子试验”方式扩展。塞利尼索(Selinexor)每周2次口服联合紫杉醇80 mg用2周停1周作为13个队列之一。塞利尼索(Selinexor)使用2个DL：DL1 塞利尼索(Selinexor)60 mg；DL2 塞利尼索(Selinexor)80 mg。对入组晚期实体瘤患者的前线治疗无限制。
35名经治患者评估毒性，31名（88%）可评估反应。入组患者包括卵巢癌（n=28），乳腺癌（n=4），前列腺癌（n=2）和宫颈癌（n=1）患者。患者接受中位4线治疗，47%使用过紫杉类药物。所有卵巢癌患者均为铂类耐药/难治疾病。没有DLT发生，由于长期耐受性，DL1选为RP2D。97%患者发生至少一项TEAE，最常见TEAE是贫血（74%），恶性（57%），乏力（51%），白细胞减少（51%），中性粒细胞减少（49%），血小板减少（46%）和呕吐（31%）。最常见≥3级TEAE是中性粒细胞减少（46%），贫血（31%），白细胞减少（17%）和乏力（9%）。4例患者（13%）PR，10例患者（32%）稳定＞4个月，CBR 45%。16名接受过紫杉类治疗的患者中，1例PR。24名可评估卵巢癌患者的ORR 17%，CBR 58%，PFS 6.83个月，中位临床获益持续时间是7.57个月。
塞利尼索(Selinexor)联合每周紫杉醇具有良好的临床活性，毒性可控，应在随机研究中进一步评估。
10. GBM患者功能状态的数字化测量（摘要号：2016）
Digital measurement of functional status of patients with glioblastoma
GBM新型治疗的主要目标是降低并发症和恢复或保持生活质量。XPORT-GBM-029是一项1期研究，之后进行随机2，3期研究，旨在通过患者为中心的方法发现敏感、可靠和具有临床意义的评估GBM患者功能状态的数字化方法。使用新型数字化工具客观监测患者认知功能。调查包括4项影响患者生活质量的关键因素：认知功能，偏侧优势，乏力和睡眠。患者携带感觉器以测量活动和睡眠，在基线和每次MRI前完成认知测试。
活动，步态，乏力，睡眠和认知的客观数字化测量应涉及临床评估，包括体力检查，神经肿瘤的调整反应评估，神经肿瘤的神经评估，KPS评分和患者报告结局生活质量问卷。描述性汇总数据在探索性数据中分析。
XPORT-GBM-029研究可能是GBM患者中第一个大型前瞻性纵向研究，纳入数字化标志物有助于提供可穿戴及移动设备测量功能结局有效性的有用信息。
塞利尼索(Selinexor)是全球首个新型核输出蛋白1抑制剂，显示出广谱抗肿瘤特性，并和化疗、PI等药物具有协同作用。除了已经获批的MM和DLBCL适应证外，塞利尼索(Selinexor)在多种血液肿瘤和实体瘤中继续开拓创新，在多种肿瘤治疗中卓显疗效。期待塞利尼索(Selinexor)书写抗肿瘤治疗传奇，为患者带来更多治疗选择。
苏公网安备32059002004080号
