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宗红教授：胃癌抗HER2精准靶向治疗新突破，维迪西妥单抗闪亮登场

2021年06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2是胃癌领域最早发现也是治疗最成功的靶点之一，自 ToGA 研究成功后，胃癌抗 HER2 治疗的探索一直不断，但对于 HER2 阳性胃癌的后线治疗研究却不尽如人意，直至HER2-ADC药物的问世，近日，我国首个自主原研ADC药物维迪西妥单抗（商品名：爱地希^®️）已正式获批上市，开启了胃癌抗HER2精准靶向治疗的新时代。【肿瘤资讯】特别邀请到郑州大学第一附属医院宗红教授，就维迪西妥单抗在 HER2 阳性胃癌后线治疗的数据进行解读，分享 ADC 药物在泛瘤种的研究和应用展望。

宗红

主任医师、教授

郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任
医学博士、硕士研究生导师
美国弗雷德哈金森肿瘤中心访问学者
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主委员
郑州市医学会肿瘤专业委员会副主委

柳暗花明—ADC药物破解胃癌抗HER2后线治疗困境

宗红教授：HER2 作为最成熟的靶点，自 2010 年 ToGA 研究成功后，针对曲妥珠单抗一线治疗后耐药的HER2阳性晚期胃癌患者的二线及以上治疗，并未像乳腺癌那样取得成功，包括小分子的拉帕替尼及 ADC 药物 T-DM1等，都在HER2阳性胃癌二线治疗中经历了失败。这可能与胃癌 HER2 表达的高度异质性，以及通路发生改变有关，包括前线治疗以后HER2表达的缺失，旁路的激活，如诱发 HER2 下游PI3K通路激活等。曲妥珠单抗一线治疗耐药后，后线抗 HER2 治疗一直空白，亟需新的有效药物出现以破解困境。ADC（antibody drug conjugate）药物应运而生。

ADC中文全称为抗体药物偶联物，是将单克隆抗体通过连接子（linker）与小分子药物共价偶联形成的复合物。ADC 药物分子包含抗体、连接子、小分子药物三个结构模块。

HER2-ADC 是细胞毒药物通过连接子与 HER2 受体结合，通过细胞内吞作用进入细胞，ADC 连接子经过或不经过溶酶体作用，裂解、释放毒素分子，杀伤肿瘤细胞。而且小分子毒素进入细胞杀伤肿瘤细胞后，细胞毒作用造成药物膜通透性增加，使得毒素分子释放进入肿瘤细胞间质，杀伤周围的细胞，产生旁观者效应。

总体来说，抗 HER2 的 ADC 药物既有抗体靶向性，又结合了小分子药物的杀伤性，因而能够实现普通抗体无法达到的治疗效果，实现精准治疗的目的，从而为 HER2 阳性肿瘤患者带来更多的治疗机会。

冲云破雾—C008 研究力证维迪西妥单抗治疗优势

宗红教授：维迪西妥单抗是一个针对HER2靶点的ADC药物，是由针对HER2的单克隆抗体连接小分子微管蛋白抑制剂MMAE构成的新型抗肿瘤药物。在药理结构上，维迪西妥单抗有如下特点：

①维迪西妥单抗的抗体是一个全新的 HER2 抗体——迪西妥单抗，对 HER2 抗原的亲和力更高；

②维迪西妥单抗的连接子可裂解，经肿瘤细胞内吞后更易释放毒素分子；

③维迪西妥单抗具有旁观者效应，能够增强对邻近肿瘤细胞的杀伤作用，从而能够克服空间异质性，杀伤 HER2 低表达细胞。

在C008 研究中，共纳入 127 例既往经≥2 线化疗的 HER2 过表达（IHC2+ 或 3+）晚期胃癌患者（包括胃食管结合部腺癌），客观缓解率（ORR）达 24.4%，疾病控制率（DCR）达到41.7%，中位无进展生存（PFS）达4.1 个月，中位总生存（OS）为 7.6 个月，患者生存状况几乎与二线治疗的疗效相当，且疗效不受既往是否接受过曲妥珠单抗治疗的影响。ORR 在既往接受过曲妥珠单抗者为27.0%，在既往未接受过曲妥珠单抗者为 18.9%。

C008 研究入选的是 IHC2+或3+的患者，ORR 在 IHC3+者中为 26.6%，在 IHC2+者中为 23%。IHC2+者并未行进一步的 FISH 检测，实际上包含了一部分IHC2+/FISH-的患者，对于这部分患者使用维迪西妥单抗同样有临床获益。C008 研究以实际疗效验证了维迪西妥单抗在药理结构上的作用优势。

拭目以待—维迪西妥单抗或将拓展HER2阳性新概念

宗红教授：HER2 已经成为泛癌种的驱动基因和治疗靶点，在其他 HER2 阳性瘤种中的疗效也值得探索。据了解，维迪西妥单抗针对 HER2中高表达（IHC 2+/3+）的尿路上皮癌和乳腺癌、HER2 阳性肺癌、HER2 阳性胆管癌等的研究均正在进行或即将启动。鉴于维迪西妥单抗在IHC2+或3+、既往接受≥1种系统化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌中ORR高达51.2%，中位PFS达到6.9个月，中位OS达到13.9个月的优异疗效，维迪西妥单抗已经获得美国FDA突破性疗法认定，同时2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的注释也明确维迪西妥单抗在晚期胃癌优异疗效。鉴于维迪西妥单抗在 HER2 低表达人群的作用，我们期待通过拓展 HER2 表达的概念，将 HER2 靶向治疗从 HER2 高表达人群中进一步延伸至低表达人群，这将极大扩展肿瘤患者靶向治疗的范围。据悉，维迪西妥单抗用于治疗局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的上市申请也有望于近期获批，非常期待这一国创国研药物的早日获批，惠及更过中国患者。

维迪西妥单近期已正式获得用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的上市批准，非常期待这一国创国研药物的获批，惠及更多中国患者。

责任编辑：Linda
排版编辑：Myrna

2021年08月05日

徐晓东

来安家宁医院 | 肿瘤内科

维迪西妥单近期已正式获得用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的上市批准