抗血管生成药物是恶性肿瘤不可或缺的治疗手段之一，但高药价成为不少患者“不能承受之重”。生物类似药的出现，增加了患者对药物的可及性和可负担性。与原研药相比，生物类似药在质量、疗效和安全性等方面具有高度相似性，而价格相对更亲民，能够让更多的患者获得及时有效的治疗。
博优诺是由绿叶制药集团控股子公司博安生物开发的贝伐珠单抗生物类似药。通过药学、非临床、临床研究等各个环节的完整证据链全面证明：博优诺和安维汀（贝伐珠单抗原研药）在一级和高级结构、理化特性、纯度、生物学活性、非临床药代动力学、药效学、毒理学特征、临床药代动力学特征以及临床有效性和安全性等方面高度一致。
6月5日，“博施济众·诺无止境”博优诺全国上市会隆重举行，山东省肿瘤医院于金明院士、南京金陵医院秦叔逵教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、北京大学国际医院梁军教授、解放军总医院江泽飞教授、天津肿瘤医院郝继辉教授等多位肿瘤领域的顶尖专家汇聚一堂，探讨抗血管生成药物在多瘤种的治疗现状与发展机遇，共同见证国产贝伐珠单抗博优诺的上市。
博优诺上市启动仪式
大会伊始，山东省肿瘤医院于金明院士对博优诺的成功上市表示热烈祝贺。2015年，国家出台的《生物类似药研发与评价技术指导原则》掀开了中国生物类似药研发的新篇章；2019年起，利妥昔单抗、阿达木单抗等多款生物类似药相继获批上市更是开启了中国生物类似物元年。贝伐珠单抗作为抗血管生成靶向药，广泛用于多瘤种的治疗，被称为肿瘤治疗的“三大革命”之一，由于其与多种药物的联用具有协同增效作用，且毒性作用相对较小，因此又被临床业界高度评价为‘最易于搭配的药物’。尽管目前贝伐珠单抗已被纳入医保，但临床上依然有很多患者无力负担治疗费用，博优诺的上市将惠及更多肿瘤患者。
山东省肿瘤医院于金明院士
与安维汀等效优质，博优诺为抗血管生成治疗带来新选择
博优诺是与国际标准接轨、完全按照国家出台的生物类似药相关指导原则开发的国产生物类似药。回顾其研发历程，博安生物研发总裁兼首席运营官窦昌林博士介绍道：“博优诺遵循严谨的生物类似药研发路径，通过药学、非临床、临床研究等各个环节，以完整的证据链全面证明了该产品在一级和高级结构、理化特性、纯度、生物学活性、非临床药代动力学、药效学、毒理学特征、临床药代动力学特征以及临床有效性和安全性等方面与原研药的一致性。通过博优诺的上市，我们进一步夯实了在生物药领域的研发和生产实力，期待通过持续创新，为患者提供更多高品质、可负担的生物药。”
博安生物研发总裁兼首席运营官窦昌林博士
药学研究
在博优诺早期开发的过程中，博安生物的研发团队前后开展了60余项和安维汀的药学比对研究，充分证实了博优诺与安维汀的药学特性、非临床特征相似（图1）。
图1. 博优诺药学特性、非临床特征
药代动力学研究
在药效动力学、PK、毒效动力学和毒代动力学等方面，博优诺和安维汀也具有生物相似性。一项在健康男性受试者中开展的关键研究显示，博优诺和安维汀的PK特征高度相似，二者的平均血浆浓度-时间曲线变化趋势相似，PK相似性分析结果显示参数AUC和Cmax的几何均值比均位于80%~125%的等效范围内（图2）。
图2. 博优诺和安维汀的PK特征类似
Ⅲ期临床研究
为进一步探索博优诺与安维汀在疗效、安全性等方面的一致性，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授领衔开展了一项多中心、随机双盲、阳性药对照的Ⅲ期注册研究。
在该研究中，600多名晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者随机接受博优诺和安维汀联合紫杉醇+卡铂化疗4~6周期，之后行博优诺维持治疗，研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果显示，博优诺组和安维汀组ORR分别是48.5% vs 53.0%，ORR比值为0.91，90%CI为0.797-1.041，落在预设的等效界值0.75-1.33内（图3），中位DOR 5.6个月 vs 5.7个月（P=0.5079）（图4），中位PFS分别是7.2个月 vs 7.1个月（P=0.8116）（图5），中位OS分别是24.4个月 vs 23.0个月（P=0.4792）（图6），两组均无显著差异，支持临床“等效”。
博优诺和安维汀安全性相似，博优诺和安维汀与研究药物相关的治疗期不良事件（TEAE）的发生率为80.5%和84.3%（3级及以上的发生率分别是41.8%和45.8%），与研究药物相关的特殊关注不良事件发生率分别是49.2%和53.5%，与研究药物相关的严重不良事件发生率分别是18.9%和16.6%（图6）。研究过程中，两组免疫原性相似，抗药抗体发生率均较低，且无显著性差异。
图3. 博优诺和安维汀ORR相似
图4. 博优诺和安维汀的DOR相似
图5. 博优诺和安维汀的PFS相似
图6. 博优诺和安维汀的OS相似
图7. 博优诺和安维汀的安全性相似
作为博优诺Ⅲ期临床试验的主要研究者，石远凯教授对该临床研究结果进行了详细解读。他表示，“博优诺和安维汀的主要终点ORR和关键次要终点OS、PFS、DCR、DOR均无显著性差异，安全性和免疫原性相似，综合药学评价、非临床研究、临床药代动力学以及临床有效性、安全性和免疫原性等一系列研究，博优诺与安维汀高度相似。博优诺的上市将为需要抗血管生成治疗的广大患者带来新的治疗选择，满足更多用药所需。”
中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授
与此同时，石远凯教授也对该项研究予以了充分的肯定，“博优诺的Ⅲ期研究是目前我国贝伐珠单抗生物类似药在治疗晚期NSCLC领域样本量最大的一项研究。研究同时纳入了脑转移和EGFR基因敏感突变的患者，并对其进行完整的总生存的数据分析和总结，客观真实地反映了中国晚期非鳞非小细胞肺癌患者在抗血管生成和含铂化疗治疗方案下总生存和疾病的无进展生存的情况，该项研究结果已获Cancer Communications杂志受理，有望近期发布，为广大临床工作者提供重要的临床参考。”
据悉，基于与原研药安维汀的高度相似性，博优诺可根据《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》逐步申请获批安维汀在中国获批的全部适应症，目前已获国家药品监督管理局批准用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。
贝伐珠单抗在为多瘤种临床治疗的重要策略
肿瘤新生血管是肿瘤生长、侵袭、转移过程中最关键的因素。贝伐珠单抗可精准靶向VEGF，持续抑制肿瘤生长，抑制肿瘤新生血管生成，促进血管正常化，并能够降低血管的通透性，持续抑制肿瘤的生长。
由于其独特的作用机制，贝伐珠单抗不仅可以联合化疗药物提高疗效，还可以与多种分子靶向药物、生物免疫药物联合应用。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗被广泛应用于转移性CRC、NSCLC、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多种恶性肿瘤的治疗。北京大学国际医院梁军教授表示，抗血管生成药物作用于肿瘤发生发展的全过程，在增强化疗效能和延缓耐药方面起到重要作用，持续治疗和优化联合治疗是临床研究工作的下一步重心。
北京大学国际医院梁军教授
在大会“巅峰对话”环节，梁军教授进行主持，石远凯教授、南京金陵医院秦叔逵教授、解放军总医院江泽飞教授、天津市肿瘤医院郝继辉教授等4位大咖特别针对贝伐珠单抗在多瘤种的临床应用提出了新的思考。
石远凯教授认为，对于驱动基因阴性NSCLC患者，免疫联合抗血管生成治疗是将来重要的研究方向；对于驱动基因阳性NSCLC患者，靶向联合抗血管生成治疗有助于提高疗效。因此，抗血管生成联合免疫治疗、靶向治疗等将成为晚期非鳞NSCLC未来治疗的重要策略，将为患者带来更好的长期获益。
秦叔逵教授表示，肝癌是富血管肿瘤，血管靶向治疗在肝癌治疗中占据重要位置。2007年索拉非尼开启了肝癌抗血管靶向治疗的大门，而现在肝癌的治疗取得了更大的进步，IMbrave150研究中阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的T+A方案，ORIENT-32研究中的信迪利单抗+贝伐珠单抗都相继获得了成功。所以，未来的肝癌治疗还将更依赖于抗血管生成治疗，未来很长时间内抗血管生成+免疫检查点抑制剂将是重要的治疗方向。
江泽飞教授对博优诺的上市表示祝贺，认为博优诺Ⅲ期研究的OS、PFS等效进一步验证了生物等效性的效果。抗血管生成治疗在三阴性乳腺癌的后线、维持治疗和新辅助治疗中，以及脑转移脑患者中的作用值得探索，期待博优诺能开展更多研究来服务于患者未满足的临床需求，创造更多的临床价值。
郝继辉教授表示血管生成是肿瘤治疗的关键靶点和方向，抗血管生成治疗在多种肿瘤中取得了良好效果，目前胰腺癌领域中抗血管生成治疗的效果还差强人意，可能还存在非VEGF依赖性血管生成途径。未来，临床对于胰腺癌的抗血管生成治疗不能失去信心，寻找疗效预测生物标志物，对治疗人群进行针对性筛选，探索抗血管生成联合免疫治疗和化疗等策略将是未来发展的方向。
巅峰对话
传递希望，为广大肿瘤患者点亮生命之光
多项研究证实，博优诺和安维汀具有高度一致性，有望为中国患者带来高品质的“替代”治疗选择。为帮助患者提升贝伐珠单抗的治疗可及性及可负担性，博安生物携手北京康盟慈善基金会共同启动了“博优诺患者救助项目”。该项目将于2021年6月面向全国各地区开展，旨在对更多需要帮助的患者提供药品救助，切实减轻其经济负担。博安生物将向北京康盟慈善基金会无偿捐赠治疗药物博优诺，由该基金会负责项目的具体管理和运作，向符合项目申请条件的患者提供慈善药品。
“博优诺患者救助项目”签约仪式
左：北京康盟慈善基金会副理事长吴先飞先生
右：博安生物商业运营中心副总裁池广明先生
会议最后，秦叔逵教授进行总结。通过现场各位专家学者的分享，临床业界进一步了解抗肿瘤血管生成的治疗策略和药物机制，也深入学习和了解贝伐珠单抗生物类似物的研发过程。作为贝伐珠单抗生物类似药，博优诺与原研药高度一致，而且在许多临床数据上都是保持空前相同或近似。感谢各位专家学者参与和见证博优诺上市，这是对博优诺的肯定，也是对绿叶制药作为民族制药企业的肯定和支持，衷心祝愿博优诺上市后为患者提供高品质的治疗选择，造福广大患者群体。
南京金陵医院秦叔逵教授
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