四川省肿瘤医院 肿瘤内科
肿瘤学博士后，副研究员
四川省青年千人
广州抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专业委员会委员
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会委员
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会青年委员
成都市抗癌协会临床科研与转化医学专委会常委
主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金、广东省医学科研基金、CSCO基金、中山大学基金各一项，多项研究发表在Leukemia、AJH、BJH等著名SCI期刊上，2018年作为项目完成人获中华医学科技一等奖
NK/T淋巴瘤特发于中国等亚洲国家，缺乏诊治常规
淋巴瘤是原发于淋巴结和其它器官淋巴组织的恶性肿瘤，分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。非霍奇金淋巴瘤的发病率有逐年升高的趋势，每年以3～5%的速度递增，是发病率增长速度最快的恶性肿瘤之一，该病高发于青壮年，对社会劳动力影响巨大，防控形势十分严峻。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（简称NK/T淋巴瘤，ENKTL）是一种主要原发于淋巴结外的非霍奇金淋巴瘤，该病具有较显著的地理分布和种族差异性。NK/T淋巴瘤多见于东亚（如中国、韩国和日本）、中南美洲和墨西哥，以黄种人和土著人群发病率较高，白种人患病较少见，提示该病有种族易感性。在亚洲，NK/T细胞淋巴瘤占全部T细胞淋巴瘤的20～25%，而在欧洲和北美仅占5%。该病主要好发于淋巴结以外的器官，临床上以鼻腔等中线结构伴有局部损毁性破坏为特点。超过五分之四的患者原发于上呼吸消化道，早期主要局限于鼻腔内，特别是鼻中隔和下鼻甲等处的黏膜，也易发生于鼻咽、鼻腔外侧壁及口咽，逐渐累及周围临近组织，如眼眶、副鼻窦、口腔、口咽和扁桃体等，部分病例可原发于胃肠道、皮肤、睾丸等结外器官。
ENKTL特发于中国等亚洲国家，恶性程度高
已有分期标准一览
由于NK/T淋巴瘤亚洲发病率高，而欧美国家低，所以关于本病的研究主要来自于亚洲地区。尽管本病以早期病变为主，但是治疗效果并不理想，预后情况不良，5年总生存率仅有30～60%。虽然早期病例的比例高于其他T细胞淋巴瘤，但是其预后情况比其他T细胞肿瘤差。由于缺乏针对NK/T淋巴瘤的分期，目前临床上一般采用Ann Arbor分期，这与绝大多数亚型的淋巴瘤一样。但是Ann Arbor分期原先是为霍奇金淋巴瘤设计的，主要是针对原发于淋巴结内淋巴瘤的分期方法。
霍奇金淋巴瘤的淋巴结累及方式主要为逐站连续性侵犯，Ann Arbor分期相对合理、简单，能较好的指导霍奇金淋巴瘤临床诊疗策略的实施。但是，非霍奇金淋巴瘤的淋巴结播散方式常为跳跃性，且多发于结外，其预后与病理的关系更紧密。众多研究已证实Ann Arbor分期不适用于某些亚型的非霍奇金淋巴瘤。例如，对于原发皮肤淋巴瘤，Ann Arbor分期难以准确反映疾病的侵犯范围和进展程度，目前广泛应用于临床的分期系统是2002年美国癌症联合会（AJCC）制定的TNM分期，之后又由欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和国际皮肤淋巴瘤学会（ISCL）加以修订和细化。原发胃肠的淋巴瘤，Ann Arbor分期也存在局限性，难以合理判断预后及指导治疗，目前广泛应用的是1994年国际淋巴瘤大会提出的“Lugano”分期。小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病的病程长短差别较大，临床病症多种多样，症状出现的时间先后不一，Ann Arbor分期也难以准确判断预后及指导治疗，目前普遍使用1975年K.R.Rai提出的RAI分期或国际工作通用分期标准（Binet分期）。
Ann Arbor分期的局限性
NK/T淋巴瘤是主要原发于淋巴结外的淋巴瘤，肿瘤易于广泛侵犯周围组织而淋巴结侵犯相对少见。如果依据Ann Arbor分期，超过五分之四的病例被归为早期，而这些患者的治疗反应和生存情况却不理想，说明Ann Arbor分期难以正确对NK/T淋巴瘤进行分期。既往已有很多研究报道Ann Arbor分期未能合理的预测NK/T淋巴瘤的预后。
为了提高对该疾病危险分层的认识，我们参与了一项国际多中心的回顾性研究，建立了PINK模型。该模型包含年龄大于60岁，晚期，远处淋巴结侵犯，非鼻型病灶四个因素，依据这些因素将患者分为低危组，中危组和高危组，不同危险分层对应不同的预后结局，该模型已被NCCN指南采纳用于指导NK/T淋巴瘤的诊治。然而，PINK模型中的分期和远处淋巴结侵犯原属于肿瘤分期系统中的两个因素，说明建立准确的分期系统极为重要。
回顾性研究建立新分期
针对建立NK/T淋巴瘤新分期系统这一临床关键问题，我们首先回顾分析了100多例NK/T淋巴瘤病例，发现相邻骨质、皮肤和鼻旁窦侵犯、非鼻型病变或累及局部淋巴结是NK/T淋巴瘤的高危解剖因素。据此，初步构建了NK/T淋巴瘤的新分期：I期：病灶侵犯鼻腔或鼻咽，不伴肿瘤局部侵犯（皮肤、骨、鼻旁窦）；II期：非鼻型病变或病灶侵犯鼻腔或鼻咽，伴有局部侵犯（皮肤、骨、鼻旁窦）；III期：病灶伴有区域淋巴结侵犯；IV期：非区域淋巴结侵犯或横膈上下淋巴结侵犯或广泛播散性病灶。随后，我们邀请国内20多家肿瘤中心纳入了1999年至2008年收治的800多个病例对该分期系统进行验证，结果发现新分期比Ann Arbor分期的病例分布均衡，而且对各危险分层组的预后判断更准确。
新分期比Ann Arbor分期病例分布更均衡，预后判断更准确
前瞻性研究验证新分期
2008年之前NK/T淋巴瘤的化疗方案主要参考B细胞淋巴瘤的方案，以含有蒽环类的方案为主，但随后的多项研究发现，含蒽环类的方案对NK/T淋巴瘤的效果不佳，而含门冬酰胺酶的方案有效率更高，含门冬酰胺酶的方案逐渐成为指南推荐的标准治疗方案。那么，新分期系统在门冬酰胺酶时代能否有效分期并指导治疗呢？针对这一问题，我们前瞻性的纳入了300多例接受门冬酰胺酶治疗的病例进行验证，结果发现新分期系统仍然明显优于Ann Arbor分期，不论在各期病例的合理分布，还是对预后的有效分层上。基于从单中心提出NK/T淋巴瘤的危险因素，到多中心的回顾性验证和前瞻性验证，我们确立了NK/T淋巴瘤的新分期标准。
国际验证，指导精准治疗
新分期是否适用于不同地区和国家的患者，更重要的是能否指导治疗？我们邀请了Asia Lymphoma Study Group中的韩国和新加坡以及国内5家肿瘤中心对新分期进行了验证。结果显示与Ann Arbor分期相比，新分期的病例分布更准确，各期患者的生存期能更合理地区分开。更有意义的是新分期能指导NK/T淋巴瘤的精准治疗策略：I期最理想的治疗是单纯放疗。对于I期，无不良预后因素的患者，放疗足以取得很好的局部控制率，避免过度化疗，可以减轻患者的经济负担，也能提高生活质量；II期是化疗联合放疗。对于II期具有非鼻型病变或者肿瘤局部侵犯等不良预后因素，放疗的基础上联合化疗能提高12%的生存率；III期是诱导化疗后放疗。对于III期，诱导化疗后放疗可以早期消灭微小转移灶，对比单纯放疗可提高将近一倍的生存率，应是最理想的治疗模式；IV期是强化化疗。对于IV期的患者，包括移植在内的强化治疗及探索新的靶向治疗是最重要的治疗手段。
新分期系统指导下的个体化治疗策略
我们将新分期命名为：中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）和亚洲淋巴瘤协作组（ALSG）分期系统，简称CA分期。该分期系统，共有30家肿瘤中心的2153个病例纳入研究，是目前世界上最大的NK/T淋巴瘤数据库。我们衷心感谢所有参与课题研究的患者，感谢中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）和亚洲淋巴瘤协作组（ALSG），是大家十多年的一起努力和大力支持成就了该项研究，期待CA分期用于将来临床试验设计及指导治疗策略，惠及广大NK/T淋巴瘤患者。
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