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【2021EHA名家说】克晓燕教授解读复发难治DLBCL遗传学图谱和CAR-T治疗的疗效观察的最新探索

2021年06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年6月09日～6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响将以线上虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院的克晓燕主任、胡凯主任及其团队将在此次会议上作“复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）遗传学图谱和CAR-T治疗的疗效观察”的报告。【肿瘤资讯】在EHA会议之前有幸邀请克晓燕主任，针对该研究进行详细介绍，并展望了这一研究结果对未来DLBCL诊疗的影响。

克晓燕

北京大学第三医院血液科主任（1999-2018），主任医师，二级教授，博导

北京大学医学部血液学系副主任

高博医学（血液病）北京研究中心 · 北京博仁医院成人淋巴瘤科首席顾问，学科带头人

中国女医师协会血液学会名誉主任委员

中国女医师协会靶向专业委员会主任委员

中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委

《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委

卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家

中央保健会诊专家

DLBCL的高度异质性决定了分类的复杂性

克晓燕主任：大B细胞淋巴瘤是一组异质性疾病，在WHO分类中有19种亚型，每种亚型的临床表现、预后及治疗模式都有区别。如原发中枢DLBCL、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、原发腿型大B细胞淋巴瘤等。原发中枢DLBCL多为复发难治，普通R-CHOP方案疗效不好，需使用含高剂量MTX的方案，原发纵隔大B细胞淋巴瘤R-CHOP方案疗效也比较差，但采用R-EPOCH方案可使很多患者获得缓解，复发难治时还可采用抗PD-1单抗治疗。所以，不同亚型不但临床特征不同，治疗方式也有区别。

近年淋巴瘤研究最重要的进展之一就是淋巴瘤分层治疗。2000年时我国临床还只是采用简单的淋巴瘤工作组分类，导致众多患者采用同一种治疗方式，疗效非常差。20年后的现在，淋巴瘤分类达百余种，有助于根据每个患者的具体情况细化治疗。目前临床病理根据基因芯片检测结果将DLBCL分为GCB型、ABC型和第三亚型，GCB型预后较好，ABC型预后较差，但对于指导治疗仍远远不够，深入研究后发现DLBCL还有很多不良预后因素，如双打击、双表达、CD79b表达、高Ki67表达、高BCL2表达、CD5阳性表达等，均提示预后不良。

随着二代测序技术的发展，根据基因突变又将DLBCL分为四亚型、五亚型或七亚型，基因分型进一步促进了精准医疗的可行性。如有些DLBCL，NOS患者，单独从病理报告中无明显高危因素，但基因分型为MCD亚型，此类患者经常出现节外病变，并易发生中枢转移，如只采用R-CHOP方案治疗，很多患者会复发。因此，基因分型能帮助我们了解疾病“走向”，预测疗效，根据病情变化调整治疗强度或及时改变治疗模式。

总之，上述DLBCL的多种分类充分体现了其异质性和复杂性，同时分类的进展也充分体现了对淋巴瘤认识的不断深化。

EHA报告“复发难治DLBCL遗传学图谱和CAR-T治疗的疗效观察”的解读

克晓燕主任：北京博仁医院的成人淋巴瘤团队在2021年EHA会议期间共有四篇研究入选，一篇是口头报告，即“复发难治DLBCL遗传学图谱和CAR-T治疗的疗效观察”；二篇壁报是关于CAR-T治疗原发中枢淋巴瘤；及异体CAR-T治疗异基因移植后复发多发性骨髓瘤。

随着二代测序技术的进步与发展，很多研究已经开始采用基因突变图谱对DLBCL进行亚分类，但我们在临床实践中发现已有的基因分类尚存在如下问题：（1）无法囊括所有患者；（2）现有的基因分型均为国外报告，是否适合中国患者需要明确；（3）现有基因分型多为初治患者的基因分型，复发难治患者的基因图谱是否与初治患者一致需要明确。

鉴于此，我们对105例RRDLBCL患者进行测序及分析（北京博仁医院高博基金资助30例患者进行了二代测序），由于患者多为复发晚期患者，绝大多数对常规治疗无效，需要靶向治疗和CAR-T治疗，因此，我们进一步分析了基因突变与CAR-T疗效间的关系。结果如下：第一，初治患者基因突变很少，随着疾病进展，基因突变越来越多，105例患者平均基因突变数7个，许多患者突变涉及多条通路，并涵盖了不止一个亚型，这解释了为什么现有基因分型不能囊括所有患者；其次，超过50%复发难治患者携带TP53突变，另外KMT2A突变、CREBBP突变、MYD88突变、PIM1突变均位列高发突变前几位，提示上述基因突变与预后不良相关，临床要高度重视；最后，研究还比较了基因突变下CAR-T治疗的疗效，结果发现即使存在TP53突变，CAR-T治疗疗效也很好，但较无TP53突变者略差；四分法中的N1亚型预后非常差，但对CAR-T治疗反应较好；含有与去甲基化、去乙酰化相关的基因突变的亚类，CAR-T疗效比较好；而Burkitt淋巴瘤等高度侵袭性淋巴瘤如伴有TP53突变，即便自体干细胞移植联合CAR-T治疗，很多患者还会复发，需在CAR-T和自体移植后加用异体移植，或单纯CAR-T治疗缓解后行异体移植。总之，二代测序有如导航系统，使医生可以根据基因突变更准确的了解肿瘤发生发展过程，从而制定更适合患者的的治疗方法。

未来CAR-T和基因检测在DLBCL诊疗中的作用

克晓燕主任：在开始DLBCL治疗前，要进行详细的病理诊断，明确是ABC亚型还是GCB亚型，是双打击、双表达还是普通型，据此初步判断肿瘤的侵袭性。通过进一步的基因测序发现预后不良基因突变，并据此提高化疗强度，争取初次治疗时将患者治愈。然而，即便在现有治疗手段下，还有40%左右的DLBCL患者会复发难治。

文献统计发现，只有15%的复发难治DLBCL患者经过二线治疗和自体干细胞移植可以获得治愈，余下30%患者须经过靶向治疗、细胞免疫治疗及维持治疗，甚至异基因造血干细胞移植才能得到治愈。但问题是，高度侵袭性疾病留给医生和患者的治疗时间窗口很短，患者没有机会尝试每种治疗方案，因为当肿瘤生长到足够大，影响到重要器官功能，免疫系统严重受损时，即使CAR-T治疗的疗效也不理想。二代测序可以帮助我们更早的认识到哪些患者可能对常规治疗无效，从而及时调整治疗模式，寻找更适合患者的治疗方式进行减瘤，争取更好的免疫治疗机会和/或桥接后续治疗。

CAR-T细胞治疗可使约40%患者获得长期生存，多数患者仍会复发。因此，目前研究重点是如何进一步提高CAR-T细胞治疗的疗效。改造CAR-T整体结构、增加CAR-T治疗靶点，CAR-T续贯治疗，联合治疗如CAR-T联合干细胞移植，加用靶向药物维持治疗等，这些都在研究探索中。目前，虽然CAR-T治疗疗效不错，但大包块、中枢大B细胞淋巴瘤的CAR-T治疗仍有一定困难，我们在这次EHA会上也报告了对原发中枢淋巴瘤或继发中枢淋巴瘤CAR-T治疗的研究结果，初步结果显示能够CAR-T能够延长患者生存。因此，接下来我们会在CAR-T治疗中枢淋巴瘤方面作进一步的探索。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee