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【2021EHA中国好声音】蔡清清教授团队：大剂量甲氨蝶呤预防弥漫大B细胞淋巴瘤中枢复发的优化应用

2021年05月24日

编译：方域
点评：蔡清清

来源：肿瘤资讯

2021年6月09日～6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响将以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授团队开展的大剂量甲氨蝶呤预防弥漫大B细胞淋巴瘤中枢复发优化应用的临床研究入选壁报展示。【肿瘤资讯】第一时间邀请到研究主要作者之一蔡清清教授，就这项研究进展进行了梳理和点评，内容如下。

蔡清清

教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
教授，主任医师，博士生导师
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委
近5年以（共同）通讯作者在Blood,Leukemia,CCR等发表SCI论著14篇，主持3项国自然面上基金及多项省级基金

方域

肿瘤内科博士

师从蔡清清教授
专业方向为淋巴瘤、头颈部肿瘤等常见肿瘤的综合诊疗
在Cancer Communications,Translational Oncology等期刊及ESCO、ASH、EHA等国际会议发表论文及摘要多篇

题目：Intravenous High Dose Methotrexate for Prevention of CNS Relapse in Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL): Real-World Outcomes and Practice Patterns from Chinese Institution

项目: 海报摘要

摘要号：EP512

专题: 侵袭性非霍奇金淋巴瘤-临床

汇报时间：周三，2021年6月9日

研究背景

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中枢神经系统复发在临床上较为少见，但出现中枢复发的患者预后差，中位生存期仅2-5个月。针对存在中枢神经系统复发危险因素的患者，推荐预防性使用静脉输注的大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)，但患者需要住院接受这一治疗，且存在治疗相关毒性。目前尚没有足够的证据来指导大剂量甲氨蝶呤应在各诱导化疗疗程间隙或在诱导化疗结束时（end of induction therapy，EOI）给药，以及甲氨蝶呤的最佳剂量是否在不同的风险组之间存在差异。

研究方法

我们对中山大学肿瘤防治中心的275例接受HD-MTX预防的DLBCL患者进行了回顾性分析，其中218例接受化疗间隙给药，57例为诱导化疗结束后给药（EOI）。我们将患者进行危险分层：CNS-IPI评分4-6分，和/或睾丸受累，和/或双打击淋巴瘤的患者纳入高危组，其余患者纳入低-中风险组。对治疗相关毒性、化疗延迟、诱导化疗疗效的相关因素进行多因素分析。采用log-rank检验和χ2检验确定中枢复发、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关因素。

研究结果

化疗间隙组合计接受共939程HD-MTX，EOI组合计接受127程HD-MTX。治疗相关不良事件主要为血液学毒性，包括白细胞减少(27%)、中性粒细胞减少(20%)和血小板减少(6%)。非血液学毒性主要包括胃肠道反应(6%)和粘膜炎(3%)。肾毒性在本研究中不常见(n= 2.1%)。化疗间隙组197程（21%）HD-MTX出现3/4级不良反应，而EOI组仅3程（2%）HD-MTX后出现3/4级不良反应（p＜0.001）。多因素分析中化疗间隙给药与3/4级毒性（p＜0.001）和后续化疗延迟（p＜0.001）相关的唯一因素。此外，化疗间隙给药（p=0.04）和不含利妥昔单抗的诱导化疗（p=0.03)与诱导化疗完全缓解率呈显著负相关性。中位随访36.0个月，合计10名患者出现了中枢复发(中位复发时间为17个月)。化疗间隙及EOI给药组的3年累积中枢复发率无论在全组患者，亦或两个危险组中均无显著差异。全组患者及两个危险组中，两个给药时间点在的PFS和OS也无差异。此外，本研究还探讨了甲氨蝶呤的最佳用量。较高的MTX剂量（≥2g/m²）降低了高危患者的中枢复发率（p=0.007），改善了PFS（p=0.001）和OS（p=0.009）。然而，低-中风险患者的中枢复发和生存预后在不同剂量组之间没有显著差异。

研究结论

与诱导化疗结束后给药相比，化疗间隙给药的HD-MTX与治疗相关毒性和后续化疗延迟呈正相关，这可能会降低诱导治疗的疗效。然而，即使在高危组，化疗间隙和化疗结束给药组的CNS复发率、PFS和OS并无显著差异。对于低-中风险患者，高剂量甲氨蝶呤可能并不能提高CNS预防的效率或额外的生存获益。

专家点评

目前国际上对HD-MTX的最佳给药时间和剂量尚未达成共识。为预防高危患者出现早期中枢复发，临床上多于化疗间隙予HD-MTX，但这一给药方式显著增加了治疗相关毒性和后续治疗延误的风险。NCCN指南也建议在诱导治疗结束后予HD-MTX，但并未提及相应的适应症。本研究结果表明诱导化疗结束后予HD-MTX可与化疗间隙给药达到相近的中枢预防效果，且治疗相关毒性及化疗延迟的风险更低，对诱导化疗的疗效影响更小。因此对于存在中枢复发危险因素的患者，推荐在诱导化疗结束后予HD-MTX预防。

此外，本研究初步提示了不同危险组患者的预防性MTX的用药剂量差异，为不同的中枢复发危险度患者提供了剂量选择的依据，避免了临床上的过度用药。后续仍需进一步的大样本及前瞻性研究结果来指导高危患者MTX预防剂量的选择。

致谢

感谢对本课题组做出贡献的所有研究人员：蔡清清教授，中山大学肿瘤防治中心；方域博士，中山大学肿瘤防治中心；苏宁博士，中山大学肿瘤防治中心；王金妮博士，中山大学肿瘤防治中心；田小朋教授，中山大学肿瘤防治中心；马淑云博士，中山大学肿瘤防治中心；蔡君博士，中山大学肿瘤防治中心；张宇辰博士，中山大学肿瘤防治中心；黄慧强教授，中山大学肿瘤防治中心；李志铭教授，中山大学肿瘤防治中心；黄河教授，中山大学肿瘤防治中心；夏奕教授，中山大学肿瘤防治中心；刘盼盼教授，中山大学肿瘤防治中心

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee