2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在6月4日（美国东部时间）在线开启。全世界临床肿瘤学专家相聚云端，共话肿瘤领域前沿进展。默克肿瘤领域多个创新产品闪耀登场：40篇摘要涵盖5个创新产品在7个瘤种中的研究进展。本文精选10项重磅研究，以飨读者！
亮点概览
西妥昔单抗是一种特异性靶向表皮生长因子受体（EGFR）的IgG1单克隆抗体，能抑制EGFR受体的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖与侵袭；此外，它还具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），可发挥抗肿瘤的免疫效应。在中国获批联合化疗用于转移性结直肠癌（mCRC）一线及后线治疗，与铂类和氟尿嘧啶联合一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌。
3501: The randomized phase Ⅱ study of FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer with RAS wild-type tumors: The DEEPER trial (JACCRO CC-13).
3501: DEEPER研究(JACCRO CC-13)：比较FOLFOXIRI+西妥昔单抗与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌的随机Ⅱ期研究
DEEPER研究旨在在RAS WT mCRC患者中评价mFOLFOXIRI分别联合CET与BEV的疗效和安全性，主要终点为DpR。分别有173例和175例患者被随机分配到CET组和BEV组，左半患者占83%。研究达到主要终点，CET组和BEV组DpR分别为57.4% vs. 46.0%（P=0.001），其中左半肠癌两组中位DpR分别为 60.3% vs. 46.1%（P=0.0007），右半肠癌为50.0% vs. 41.2%（P=0.46）。次要终点ETS和ORR在两组没有显著性差异，生存数据尚不成熟。
DEEPER研究是首个比较在三药基础上联合CET或BEV的头对头研究，达到了主要研究终点，证实CET组DpR显著优于BEV，可为左半肠癌患者带来更深肿瘤退缩。
3502: Randomized study to investigate FOLFOXIRI plus either bevacizumab or cetuximab as first-line treatment of BRAF V600E-mutant mCRC: The phase-Ⅱ FIRE-4.5 study (AIO KRK-0116).
3502：FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗作为BRAF V600E突变mCRC一线治疗的随机研究：Ⅱ期FIRE-4.5研究(AIO KRK-0116)
FIRE-4.5为1∶2随机、对照、开放标签Ⅱ期研究，评价FOLFOXIRI联合BEV（A组）或CET（B组）在RAS WT, BRAF V600E MT患者中的疗效和安全性。FOLFOXIRI联合治疗12个周期后进行维持治疗，主要终点为ORR。共108例患者入组，A组35例，B组73例。研究未达到主要终点，两组ORR分别为66.7% vs 52.0% (P=0.23)。A组中位PFS显著长于B组（8.3个月vs 5.9个月；P=0.03；HR 1.8），OS数据尚不成熟。左半肠癌患者中联合BEV或CET的疗效相当，而右半中观察到贝伐珠单抗疗效更好的趋势。
FIRE-4.5是首个在BRAF V600E 突变mCRC中评估三药联合靶向药物的头对头前瞻性随机研究，期待更详细研究数据的披露。
109: Identification of good and poor prognosis HPV associated oropharyngeal cancer based on CD103 immune cell expression in patients treated with cetuximab and radiotherapy on TROG 12.01 and De-ESCALaTE randomized trials
109：根据TROG 12.01和De-ESCALaTE随机试验中接受西妥昔单抗+放疗的患者的CD103免疫细胞表达识别预后良好和不良的HPV相关口咽癌
既往在两项大型Ⅲ期研究（TROG 12.01 和 De-ESCALaTE）中提示在HPV相关的口咽鳞状细胞癌（HPVOPSCC）试验中，用西妥昔单抗(CETUX)代替顺铂(CIS)联合放疗(RT)，导致疗效下降，而毒性或症状负荷未改善。前期研究也报道了肿瘤内免疫细胞CD103（组织驻留记忆T细胞的标记物）高表达(> 30%)，在未经选择的接受CIS/RT治疗的HPVOPSCC患者中，与更好的预后相关。在本研究中，汇总了TROG 12.01和De-ESCALaTE的数据，目的是确定接受高CD103的CETUX/RT治疗的低风险HPVOPSCC患者是否具有更好的预后。
TROG 12.01和De-ESCALaTE中分别有159/182例和145/334例患者提供了用于CD103检测的样本。26%的患者ITIC CD103高表达。中位随访时间为3.2年。高CD103组接受CETUX/RT治疗的患者的3年无失败生存率为92%，低CD103组为74%，校正HR为0.25，P<0.001。高CD103组接受CETUX/RT治疗的患者的3年总生存率为100%，低CD103组为86%，P<0.001。高CD103组的FFS较好与分期无关。在接受CIS/RT治疗的患者中，FFS或OS无显著差异。该研究提示：ITIC CD103可将CETUX/RT治疗的低风险HPVOPSCC分为预后极佳和预后不良亚组。在低风险人群中，CIS/RT在高和低ITIC CD103组中均获得了极好的结局。高ITIC CD103人群或是未来去强化试验的合理目标。
6012： Randomized trial of radiotherapy with weekly cisplatin or cetuximab in low risk HPV associated oropharyngeal cancer (TROG 12.01): A Trans-Tasman Radiation Oncology Group study.
6012：每周顺铂或西妥昔单抗联合放疗治疗低危型HPV相关口咽癌的随机研究(TROG 12.01)：一项Trans-Tasman放射肿瘤学组研究
TROG 12.01入组了HPV相关口咽鳞状细胞癌的患者，1∶1随机接受放疗（70 Gy，分35次）+每周顺铂（7次，每次40 mg/m2）或西妥昔单抗（首剂量400 mg/m2，随后每周7次，每次250 mg/m2）。主要结局是症状严重程度。
2013至2018年期间，入组了189例患者，182例可评价（顺铂组92例，西妥昔单抗组90例），中位随访时间为4.1年。在开始治疗的所有随机化患者中进行分析。症状严重程度的主要终点无差异；顺铂组的3年无失败生存率为93%，西妥昔单抗组为80%，（HR=3.0；P=0.015）。西妥昔单抗组的治疗失败增加在远处和局部区域治疗失败之间均匀分布。因此，对于低危型HPV相关口咽癌患者，放疗和顺铂仍然是标准治疗。
Tepotinib 是默克研发的口服MET抑制剂，可高度选择性抑制MET基因异常导致的MET受体信号通路活化对肿瘤发生发展的促进。Tepotinib 也是首个全球获批的MET抑制剂（日本），今年2月也拿到美国FDA适应证治疗有MET 14外显子跳跃突变的成人晚期/转移性非小细胞肺癌患者。
9012：METex14 ctDNA dynamics & resistance mechanisms detected in liquid biopsy (LBx) from patients (pts) with METex14 skipping NSCLC treated with tepotinib.
9012：在接受tepotinib治疗的METex14跳跃突变NSCLC患者的液体活检(LBx)中检测到METex14 ctDNA动力学和耐药机制
在VISION研究中，tepotinib在METex14跳跃突变NSCLC患者（队列A）中具有稳健和持久的临床活性。使用Guardant360®CDx（73个基因）分析在基线(BL)、第6周、第12周和治疗结束(EOT)时采集的LBx系列样本。研究者根据BL生物标志物特征和分子学缓解（MR）或分子学进展（MP）评估临床结局。根据INV进展后，在EOT样本中研究获得性耐药。
LBx患者(n=99)的中位年龄为72岁，53%为男性，44%从不吸烟者，85%患有腺癌。经研究者评估的ORR为53%；一线治疗(n=44)的ORR为59%，≥二线治疗为47%。治疗结局不受METex14改变位置/类型的影响。在伴随MET amp的患者中观察到疗效更佳的趋势。Tepotinib治疗在TP53野生型或突变型患者中均出现了缓解。 65例患者有2个连续治疗期间样本，MR与临床缓解相关，MP与无缓解/PFS短相关。该对METex14跳突NSCLC中MET抑制剂的最大治疗期间数据集进行的LBx生物标志物分析显示，METex14 VAF中的ctDNA耗竭与tepotinib治疗患者的临床缓解改善相关。这表明系列LBx可以帮助我们监测应答/无应答、了解耐药性，并指导试验升级/降级策略以改善结局和最大化QOL。
9021：Tepotinib in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with MET amplification (METamp)
9021：Tepotinib治疗MET扩增(METamp)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者
MET扩增（METamp）是一种致癌驱动因子，发生在1%～5%的NSCLC中，提示预后不良，缺乏获批的靶向治疗。VISION研究队列B在没有MET ex14跳跃突变的情况下，通过方便和微创的液体活检检测，在METamp的晚期NSCLC患者中评价了tepotinib的疗效与安全性。
该研究共入组24例患者，一线(1L)、二线(2L)和三线(3L)分别有7 (29%)、10 (42%)和7 (29%)例患者接受了tepotinib治疗。截至2020年11月，5例患者的治疗持续>1年。IRC评估的总体ORR为42%，1L为71%，2L为30%，3L为29%，中位DOR无法评估。研究者评估的结局相似。16例患者（67%；3/4级：7例患者[29%]）报告了TRAE，包括外周水肿、全身水肿和便秘。
该研究是在液体活检前瞻性检测METamp的NSCLC患者中进行的第一项MET抑制剂研究，tepotinib表现出高且有临床意义的活性，尤其是一线治疗，一般耐受性良好。Tepotinib需要在NSCLC中使用METamp进行进一步评价。
Bintrafuspα(M7824)是一种双功能融合蛋白，由人转化生长因子β受体Ⅱ（TGFβRⅡ或TGFβ陷阱）的胞外域(ECD)与抗PD-L1抗体共价连接而成。M7824靶向作用于肿瘤免疫抑制微环境的两条负调控途径：肿瘤细胞-免疫细胞间PD-1/PD-L1通路，以及由TGFβ主导的免疫抑制细胞因子介导的细胞外源性途径。同时阻断PD-L1/PD-1间相互作用和解除TGFβ介导的免疫抑制，相比仅靶向作用于单一途径更佳有效。目前M7824的多项临床研究正在进行中。
5509: Evaluation of bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in cervical cancer: Data from phase 1 and phase 2 studies.
5509：Bintrafusp alfa（一种靶向TGF-β和PD-L1的双功能融合蛋白）在宫颈癌中的疗效评价：来自I期和II期研究的数据
本次报道了在Ⅰ期(INTR@PID 001；NCT02517398)和Ⅱ期（study 012；NCT03427411）研究中Bintrafusp alfa治疗复发性/转移性宫颈癌患者的安全性和疗效。
两项研究共入组了39例免疫检查点抑制剂初治的复发性/转移性宫颈癌患者，患者均接受过抗肿瘤治疗，其中16例 (41.0%)患者接受过≥3线治疗。ORR为28.2%（2例CR，9例PR），此外还有1例患者出现延迟PR（持续时间23.7个月），缓解情况不受组织学或既往贝伐珠单抗治疗及放疗的影响。中位DoR为11.7个月，mOS为13.4个月，24个月OS率为33.2%。任何级别TRAE发生率为84.6%，其中3级TRAE发生率为20.5%，4级TRAE发生率为2.6%，未发生治疗相关死亡。
Bintrafusp alfa在既往接受过系统治疗的复发性/转移性宫颈癌患者中具有抗肿瘤活性及可管理的安全性特征。目前，全球多中心Ⅱ期INTR@PID 017研究（CTR20201516，NCT04246489）已完成入组，国内以吴小华教授为leading PI，共7家中心参与，该研究将进一步在既往接受过系统治疗的复发/转移性宫颈癌患者中探索Bintrafusp alfa单药的治疗价值，有望为其在宫颈癌中的应用提供更多证据。
2501: Phase Ⅱ evaluation of the triple combination of PDS0101, M9241, and bintrafusp alfa in patients with HPV 16 positive malignancies
2501：在HPV 16阳性恶性肿瘤患者中评价PDS0101、M9241和bintrafusp alfa三药联合治疗可行性的Ⅱ期研究
PDS0101是靶向HPV16 E6/E7的脂质体多肽治疗性疫苗，M9241是一种肿瘤靶向免疫细胞因子。该研究中共14例HPV16阳性晚期肿瘤患者接受了三药联合治疗，安全性分析显示：4例(28.6%)患者发生了3级TRAE，1例发生4级TRAE。疗效分析显示：10例(71%)患者达到客观缓解（1例CR，9例PR）。6例既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中5例（83%）达到客观缓解，8例免疫检查点抑制剂难治性患者中5例(63%)达到客观缓解。
该研究表明PDS0101、M9241和bintrafusp alfa三药联合治疗的安全性可管理，同时提供了早期证据证实其在免疫检查点抑制剂初治和难治性HPV 16阳性晚期恶性肿瘤患者中具有显著临床活性。
Avelumab为人源化IgG1的单克隆抗体，是一种PD-L1抑制剂，可通过阻断PD-L1/PD-1的相互作用来增强T细胞的适应性免疫应答，也可以诱发NK细胞介导的ADCC作用，从而产生抗肿瘤的效应。Avelumab在全球层面为默克与辉瑞肿瘤共同开发，其研究项目称为JAVELIN，涉及15个以上的不同瘤肿。
4520：Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Analysis of clinical and genomic subgroups from the JAVELIN Bladder 100 trial.
4520：晚期尿路上皮癌(UC)的Avelumab一线(1L)维持治疗：JAVELIN Bladder 100试验的临床和基因组亚组分析。
JAVELIN Bladder 100是转移性尿路上皮癌（mUC）中第一个在一线后维持治疗中显著改善患者总生存的免疫检查点抑制剂的Ⅲ期研究。该研究显示，与单独BSC相比，avelumab 1L维持 + BSC显著延长了一线含铂化疗后未进展的mUC患者的OS（HR，0.69[95%CI：0.56-0.86；单侧P=0.0005）。此次报告了临床和基因组亚组的事后分析。
在患有上或下尿路肿瘤、转移性或局部晚期(LA)和不可切除疾病（化疗前）以及化疗后仅有淋巴结转移的患者中，与单独BSC组相比，avelumab + BSC组观察到OS延长。在接受一线吉西他滨+卡铂的PD-L1 + 肿瘤患者中，avelumab + BSC也延长了OS，与总体人群的结果一致。在基因组亚型分析中，除luminal外，avelumab + BSC在TCGA亚型中的OS获益明显。
3511：Phase Ⅱ study of preoperative (PREOP) chemoradiotherapy (CTRT) plus avelumab (AVE) in patients (PTS) with locally advanced rectal cancer (LARC): The AVANA study.
3511：局部晚期直肠癌(LARC)患者(PTS)术前(PREOP)放化疗(CTRT)联合avelumab(AVE)的Ⅱ期研究：AVANA研究。
术前CTRT是LARC管理的标准治疗。在LARC患者中，新辅助CTRT增加了肿瘤细胞中PD-L1的表达，强烈提示了放疗和PD-1/PD-L1通路阻断的新辅助联合的可能性。这项多中心、Ⅱ期AVANA研究旨在研究Avelumab联合术前CTRT在LARC中的作用。可切除LARC患者接受标准的术前CTRT加6周期的Avelumab治疗。CTRT结束后8-10周行全直肠系膜切除手术。主要终点是病理完全缓解（pCR）率。
2019年4月至2020年11月，10家意大利中心共入组101例可切除LARC患者。基线时，分别有94例(93%)和16例(16%)患者为cN+和cT4 LARC。所有患者均完成了诱导期治疗。在96例可评价病理学缓解的患者中，22例(23%)患者达到pCR，59例(61.5%)患者达到主要病理学缓解。仅39例患者中可评估微卫星状态，其中仅1例为微卫星不稳定。会议期间将有更加具体结果的汇报，敬请期待。
仅供医疗专业人士参考
CN-AVE-00001
排版编辑：Hannah
苏公网安备32059002004080号
